对照组与观察组，对照组联合精蛋白生物合成人胰岛素（NPH）治疗，观察组联合地特胰岛素治疗。检测治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖，评价妊娠结局（主要从剖宫产率、妊娠高血压、新生儿情况评价），记录两组胰岛素用量、注射次数、空腹血糖达标时间、餐后2 h血糖达标时间，并予以统计学分析。结果 两组治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组餐后2 h血糖显著低于对照组[（6.39±1.23） mmol/L vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945，P<0.05）];两组剖宫产率、妊娠高血压率、巨大儿率、新生儿高胆红素血症率、新生儿低血糖率对比差异无统计学意义（P>0.05）;两组胰岛素用量差异无统计学意义（P>0.05），但观察组注射次数、空腹血糖与餐后2 h血糖达标时间均显著低于对照组[（3.22±0.41）次/d vs（4.34±0.37）次/d（t=29.389，P<0.05）;（4.01±1.96）d vs （6.47±2.36）d（t=11.620，P<0.05）;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83）d（t=11.504，P<0.05）]。结论 门冬胰岛素联合地特胰岛素方案与门冬胰岛素联合NPH方案治疗妊娠合并糖尿病患者比较，在产妇与新生儿结局以及降低空腹血糖指标上，胰岛素用量上差异不明显，但是前者可以更好地改善餐后2 h血糖指标，减少胰岛素每天注射次数，促进血糖指标更快达标，值得在临床应用。
[关键词] 妊娠合并糖尿病;门冬胰岛素;地特胰岛素;精蛋白生物合成人胰岛素;血糖指标;胰岛素用量
[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）11（a）-0101-04
Effect of Detemir in Combination with Insulin Aspart and Insulin Protein Biosynthesis Human Insulin Combined with Insulin Aspart in Treatment of Pregnancy Complicated with Diabetes
MENG Gui-qin， WANG Xiao-qing， XU Ya-jing
Department of Obstetrics， Datong Third Hospital， Datong， Shanxi Province， 037000 China
[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy of insulin aspart in combination with different regimens （tete insulin， protamine biosynthesis human insulin） in patients with diabetes mellitus （diabetes with pregnancy and gestational diabetes）. Methods Convenient selec a total of 420 pregnant patients with diabetes mellitus admitted to the hospital from October 2016 to October 2018 were eolled in the study. Informed consent was obtained. According to the random double-blind method， the patients were divided into two groups， 210 cases in each group. Both groups received insulin asparts treatment. They were divided into control group and observation group according to the joint protocol. The control group was treated with protamine biosynthesis human insulin （NPH）. The observation group was treated with insulin detemir. Fasting blood glucose before and after treatment， blood glucose 2 h after meal， evaluation of pregnancy outcome （mainly from cesarean section rate， pregnancy-induced hypertension， evaluation of neonatal condition）， recording the insulin dosage， number of injections， fasting blood glucose compliance time， 2 h postprandial blood glucose time to meet the standard and statistical analysis. Results There was no significant difference in fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose between the two groups（P>0.05）. After treatment， the blood glucose at 2 h after the observation was significantly lower than that of the control group[（6.39±1.23）mmol/L vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945， P<0.05）]; there was no significant difference between the two groups in cesarean section rate， pregnancy-induced hypertension rate， macro-child rate， neonatal hyperbilirubinemia rate， and neonatal hypoglycemia rate（P>0.05）. There was no significant difference in insulin dosage between the two groups （P>0.05）， but the number of injections， fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose compliance time in the observation group were significantly lower than those in the control group [（3.22±0.41） times/d vs （4.34±0.37 ） times/d（t=29.389， P<0.05）;（4.01±1.96） d vs （6.47±2.36） d（t=11.620， P<0.05） ;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83） d（t=11.504， P<0.05）]. Conclusion Insulin aspartate combined with insulin detemir and insulin aspartate combined with NPH regimen in the treatment of pregnancy with diabetes， the maternal and neonatal outcomes， as well as the reduction of fasting blood glucose， insulin dosage is not obvious， but the former can be better improved 2h postprandial blood glucose index， reduce the number of daily injections of insulin， promote blood glucose indicators to reach the standard faster， worthy of clinical application.
[Key words] Pregnancy with diabetes; Insulin aspart; Detemir; Protamine biosynthesis human insulin; Blood glucose index; Insulin dosage
妊娠合并糖尿病属于妊娠期比较常见的并发症之一，国内外越来越多的研究显示妊娠期合并糖尿病导致血糖升高，进而诱发不良妊娠结局，为此针对妊娠合并糖尿病应积极控制其血糖水平，才能更好地改善妊娠结局[1]。从过去临床治疗经验及相关指南来看，对于饮食、运动治疗后血糖依旧无法达标的妊娠合并糖尿病，需进一步予以胰岛素治疗，但不建议孕期应用长效胰岛素[2]。中效胰岛素如精蛋白生物和成人胰岛素（NPH）被证实有不错的控糖效果，不过容易出现低血糖等不良反应[3]。随着临床研究不断深入，2012—2013年FDA等批准了长效胰岛素地特胰岛素在妊娠期糖尿病中的应用。随着国内对这类方案的重视程度增加，一些地区或医院已经着手应用地特胰岛素治疗妊娠合并糖尿病[4]，该院就2016年10月—2018年10月收治的420例妊娠合并糖尿病患者实施分组研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
方便选择该院收治的420例妊娠合并糖尿病患者作为研究对象，按照随机双盲法分为两组，每组210例。纳入标准：纳入对象有完整临床资料;确诊满足2010年国际妊娠合并糖尿病研究协会制定的有关于妊娠合并糖尿病诊断标准[5];签署知情同意书;妊娠结局证实为单胎;定期产检，住院分娩期间饮食与运动治疗无效，接受胰岛素方案治疗。排除标准：依从性差;精神异常;合并其他严重并发症;自身免疫性疾病;其他内分泌疾病;产科其他合并症。该院医学伦理委员会批准通过该研究。对照组：年龄22～38岁，均值（30.5±2.3）岁;孕周28～40周，均值（35.7±2.3）周;糖尿病病程1个月～5年，均值（2.3±1.0）年;体质量50～74 kg，均值（62.3±2.6）kg;产次1～3次，均值（1.8±0.3）次。观察组：年龄21～39岁，均值（30.7±2.5）岁;孕周28～40周，均值（35.3±2.8）周;糖尿病病程2个月～5年，均值（2.5±1.1）年;体质量51～76 kg，均值（62.6±2.9）kg;产次1～3次，均值（1.6±0.4）次。前述年龄、孕周、糖尿病病程、体质量、产次上组间对比差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2 方法
两组均接受门冬胰岛素治疗，对照组联合精蛋白生物合成人胰岛素（NPH，国药准字J20070044）治疗，观察组联合地特胰岛素（国药准字J20140107）治疗。门冬胰岛素于三餐前即刻皮注，剂量为0.3～0.8 U/（kg·d）;NPH于睡前注射，初始剂量为0.1～0.2 U/（kg·d）;地特胰岛素于睡前注射，初始劑量为0.1～0.2 U/（kg·d）。两组之后治疗均根据三餐后 2 h血糖指标调整门冬胰岛素剂量，而NPH与地特胰岛素则根据空腹血糖、餐后2 h血糖调整，间隔2～3 d调整1次，剂量2～4 U/次，直到血糖指标达标为止。
1.3 观察指标
检测治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖，评价妊娠结局（主要从剖宫产率、妊娠高血压、新生儿情况评价），记录两组胰岛素用量、注射次数、空腹血糖达标时间、餐后2 h血糖达标时间，并予以统计学分析。
1.4 评价标准
空腹血糖达标标准为3.9～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖达标标准为不超过7.1 mmol/L[6]。
1.5 统计方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，用t检验，计数资料以[n（%）]表示，用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 比较两组治疗前后血糖变化情况
两组治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组均有明显下降（P<0.05），但观察组餐后2 h血糖显著低于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 比较两组母婴结局情况
两组剖宫产率、妊娠高血压率、巨大儿率、新生儿高胆红素血症率、新生儿低血糖率对比差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 比较两组胰岛素用量、注射次数、空腹血糖与餐后2 h血糖达标时间
两组胰岛素用量差异无统计学意义（P>0.05），但观察组注射次数、空腹血糖与餐后2 h血糖达标时间均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。
3 讨论
妊娠合并糖尿病成为影响妊娠结局比较主要的因素，应尽早诊断与治疗，才能更好地改善妊娠结局。二甲双胍与格列苯脲属于糖尿病常用口服药物，但在妊娠期的应用至今存在较大争议[7]。中国CFDA至今未批准采取任何口服药物治疗妊娠合并糖尿病，胰岛素注射则是CFDA唯一批准的妊娠期糖尿病治疗策略[8]。和非孕期糖尿病患者一样，注射胰岛素治疗妊娠期糖尿病可模拟正常生理下的胰岛素基础分泌、进餐增高分泌，使得降糖效果更平稳，安全性更高。但过去不建议采取长效胰岛素处理，多推荐予以中效胰岛素如NPH，且过去采取基础胰岛素、餐前短效或速效胰岛素联合应用，不过NPH有着起效慢的特点，睡前注射量难以覆盖全天，存在明显作用峰值，低血糖发生率较高，甚至一些患者需早晚两次注射才能达到理想的控糖效果，但这种情况下患者因注射次数较多，依从性不高[9]。地特胰岛素属于中性且可溶的长效人胰岛素类似物，作用持久，可达到24 h，相比NPH更接近生理性基础胰岛素分泌，每天应用一次，多数患者均可达到理想的控糖效果，成为研究热点。
在该次研究中就收治的420例妊娠合并糖尿病患者分为观察组与对照组，均接受门冬胰岛素治疗，对照组联合NPH治疗，观察组联合地特胰岛素治疗，结果显示两组治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组餐后2 h血糖显著低于对照组[（6.39±1.23）mmol/L vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945，P<0.05）]，可见联合地特胰岛素治疗相比NPH方案可更好地改善患者的餐后2 h血糖;两组剖宫产率、妊娠高血压率、巨大儿率、新生儿高胆红素血症率、新生儿低血糖率对比差异无统计学意义（P>0.05），可见兩种联合方案对母婴结局相当;两组胰岛素用量差异无统计学意义（P>0.05），但观察组注射次数、空腹血糖与餐后2 h血糖达标时间均显著低于对照组[（3.22±0.41）次/d vs（4.34±0.37）次/d（t=29.389，P<0.05）;（4.01±1.96）d vs （6.47±2.36）d（t=11.620，P<0.05）;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83）d（t=11.504，P<0.05）]，可见联合地特胰岛素方案要比联合NPH方案每天注射药物次数更少，且血糖指标达标时间更短。该研究结果与同类研究相似，计静等[10]学者对110例妊娠合并糖尿病患者以1∶1比例分为地特胰岛素组（Det组，联合方案）与精蛋白生物合成人胰岛素组（NPH组），治疗1周后，Det组餐后2 h血糖显著低于NPH组[（6.9±0.9）mmol/L vs（7.6±1.1）mmol/L（P=0.001）]，血糖达标时间均低于NPH组[空腹血糖为（4.8±2.9）d vs（7.1±3.2）d，餐后2 h血糖为（5.7±3.6）d vs （8.7±3.0）d（P=0.000）]。地特胰岛素起效较慢，24 h内作用峰值相比NPH方案更低，且个体差异更小，不易出现低血糖等并发症，安全性更高。低血糖作为妊娠期糖尿病治疗期间常见并发症，特别在强化胰岛素治疗期间更易出现，夜间发生率较高。地特胰岛素方案可以避免这类情况发生，安全性得到保障，成为该次研究比较突出的一环。
综上所述，门冬胰岛素联合地特胰岛素方案与门冬胰岛素联合NPH方案治疗妊娠合并糖尿病患者比较，在产妇与新生儿结局以及降低空腹血糖指标上，胰岛素用量上差异不明显，但是前者可以更好地改善餐后2 h血糖指标，减少胰岛素每天注射次数，促进血糖指标更快达标，值得在临床应用。
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（收稿日期：2019-08-06）
