赵瑾 译
一个世纪以前，一位远见卓识的细菌学家——保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)，创造了“恐怖的自身毒素”(Horror autotoxicus)这个新词，来贴切地描述免疫系统对人体自身组织的攻击。埃尔利希认为，从生物学角度来讲，自体免疫(autoimmunity，这个词也是由埃尔利希创造的堤可能的，但它总是被某种神秘的力量压制着。对于埃尔利希的这一具有两面性的概念，医学界却产生了误解，他们坚信自身免疫不可能与生俱来。在漫长的进化过程中，到底出现了什么错误，让这种可怕的内在自我毁灭机制得到了发作的机会呢?
不过渐渐地，人们开始意识到，在一系列神秘病症的背后，正是“恐怖的自身毒素”在捣鬼。这些病症包括多发性硬化症(multiple sclerosis)、多发于年轻人身上的胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes)以及风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)。研究人员还发现，这些疾病通常都是由于一种白血细胞(white blood cell)发生异常所引起的，这种细胞名叫CD4+T淋巴细胞(这个名字的意思是，它在胸腺内成熟，并且表面有一种被称为CD4的分子)。在正常情况下，这种细胞是免疫系统“武装力量”的指挥官，负责释放免疫系统中对抗致病微生物的防卫部队。然而，这些细胞有时却会“敌我不分”，反过来攻击自身组织。
从另一个角度来看，埃尔利希也是正确的。最近的研究已经发现了一类细胞，它们有着明确的职责，专门阻止异常的免疫活动。它们被称作调节性T细胞(regulatory Tcell)，是CD4+T细胞的一个亚群，在维持免疫系统与自身机体之间的协调方面，起着举足轻重的作用。免疫学家也认识到，这些细胞的功能远不止消除自体免疫这么简单，它们还会影响免疫系统对感染原(infectious agent)、恶性肿瘤(cancer)、移植器官以及怀孕的反应。这些非同寻常的细胞如何履行它们的职责?为什么有时它们会功能失常?我们与其他研究人员一起，正在努力寻找答案。只要有了答案，我们就可以找到调控这些细胞的方法，就可以根据需要来抑制或提升免疫系统的功能。这样一来，一些最重要的医学难题就将迎刃而解。
免疫细胞倒戈相向
并不是所有的免疫细胞都会抵御致病威胁，相反，有些免疫细胞具有自身反应性，它们随时准备对人体组织反戈一击。
不论你的身体有多么强健，在你的免疫系统里，都隐藏着一种具有潜在破坏性的细胞，它能诱发自体免疫疾病。与埃尔利希那个时代的免疫学家一样，现代的许多人都因为上述事实而惴惴不安。然而，这把免疫学上的达摩克利斯之剑(sword of Damocles)是如何威胁人体健康的呢?举例来讲，如果将源自小鼠中枢神经系统的蛋白质注回到小鼠体内，只要在其中添加一种佐剂(adjuvant，一种通用的免疫系统刺激药物)，破坏性免疫反应随即就会发生。这与多发性硬化症的状况非常相似，T细胞会攻击小鼠的大脑和脊髓。
研究人员给实验动物注射不同来源的自身蛋白(self-protein)，可以诱发不同的自体免疫疾病。这就是说，免疫系统中潜在的有害细胞可能会对多种组织发动攻击。人类似乎也无法避免这种危险，因为在一个健康人的血液中，很容易找到具有自身反应性(autoreactive)的免疫细胞。在试管中，这些细胞会与来自同一个人的组织样本发生强烈的反应。
上面的例子，清楚地说明危险随时可能爆发，为什么大多数人和动物并没有遭受自体免疫疾病的困扰呢?研究人员很想知道原因所在。换句话说，他们想弄明白一件事情：对于致病威胁(例如入侵的微生物)与人体自身组织，免疫系统究竟是如何区分的呢?他们发现，免疫系统为了获得自身耐受性(self-tolerance，抑制它攻击自身器官的能力)，采取了很多安全措施。第一道防线位于胸腺内(至少对于T细胞而言是这样的)。胸腺是一个毫不显眼的器官，长在心脏前方。在胸腺中，未成熟的T细胞会受到严格的“教育”，不能与任何身体组织发生剧烈(有害的)反应。不服从“教育”的细胞就会被杀灭。不过，任何系统都存在缺陷，因此还是有少数具有自身攻击性(autoaggressive)的T细胞溜掉了。这些成功逃脱的细胞躲进血管及淋巴管，成为免疫系统中引发自体免疫疾病的“定时炸弹”。
血管和淋巴管则是第二道防线，这道防线可以从多个方面对抗自体免疫。某些组织(如大脑和脊髓)为了避开这些免疫细胞，只允许少量血管和淋巴管贯穿其中。然而，这种隔离也不能完全奏效。有时，特别是这些组织受伤的时候，那些具有自身反应性的免疫细胞就会乘虚而入。还有一些防护措施则是主动进攻，那些对自身组织表现出“过度热情”的免疫细胞，会成为被歼灭的目标，或被免疫系统的其他部分遏制。
在主动出击的免疫细胞中，调节性T细胞也许最为重要。它们中的大多数，也都和其他T细胞一样，在胸腺中成熟，然后作为一种专门的T细胞亚群分布到全身。
寻找维和部队
经过长期的搜寻之后，科学家终于发现了能预防自体免疫疾病的细胞——调节性T细胞。
实际上，调节性T细胞存在线索的发现，早得有些出人意料。1969年，日本名古屋爱知癌症中心研究所(AichiCancer Center Research Institute)的西冢康明(YasuakiNishizuka，音译)和坂仓辉代(Teruyo Sakakura，音译)发现，将新生雌性小鼠的胸腺去除后，会产生一种奇怪的现象：小鼠的卵巢会消失。开始，人们认为一定是胸腺分泌了某种激素，对于发育中的卵巢来说，这种激素不可或缺。但后来的发现，让很多人大吃一惊：卵巢的消失竟是由于免疫细胞的入侵!这种卵巢受损是一种自体免疫疾病，可能源于动物体内一种调节过程的缺失，而这一过程恰好能抵抗自体免疫的破坏作用。如果给小鼠接种正常T细胞，自体免疫疾病就能得到控制。由此看来，T细胞有时还能以某种方式监控自身行为。
20世纪70年代早期，英国爱丁堡大学(University ofEdinburgh)的约翰·彭黑尔(John Penhale)对成年大鼠进行了类似的观察，而美国耶鲁大学的理查德·格申(Richard Gershon)则首次提出，机体存在一种能抑制免疫反应(包括具有自身攻击性的免疫反应)的T细胞亚群。这个假想的免疫系统成员第一次有了自己的名字——抑制T细胞(suppressor T cell)。但在当时，还没有研究人员能真正找到这种抑制T细胞，也没有人能够检测到一种分子作用，可以让一种免疫细胞抑制其他免疫细胞的活动。于是，抑制T细胞的概念一直徘徊于主流免疫学的边缘。
尽管很多人对抑制T细胞失去了信心，但还是有一些
研究人员坚持不懈，竭力寻找能预防自体免疫疾病的T细胞。他们的基本目标就是希望能在这些细胞表面，找到一个具有标志性的分子特征，也就是一个能将抑制T细胞与其他细胞区别开来的标志。从20世纪80年代中期开始，人们一直在探寻各种可能的候选“标志”。
1995年，坂口志文终于找到了一种可靠的分子标志——CD25。在小鼠试验中，当他移除了携带有CD25的CD4+T细胞时，甲状腺、胃、生殖腺、胰腺及唾液腺等器官，纷纷开始受到自身免疫的攻击，出现了标志性的严重炎症：白血细胞大量涌入，器官严重受损。
在一个重要的验证实验中，我们从正常小鼠体内采集了一群T细胞，然后将占T细胞总数很小比例(最多10％)的CD4+CD25+T细胞去除。接着，将剩下的T细胞移植给缺失免疫系统的基因工程小鼠。结果小鼠患上了自体免疫疾病。而且，我们将CD4+CD25+T细胞从采集的T细胞中去除得越彻底，小鼠表现出的病态程度就越严重(完全去除CD4+CD25+T细胞，通常会导致受体动物死亡)。而重新给小鼠注入CD4+CD25+T细胞，即使是很小的剂量，小鼠也能获得正常的免疫能力，并能预防自体免疫疾病的发生。完全在试管中进行的实验也获得了有价值的试验证据。也许是为了消除“抑制细胞”在人们心目中留下的恶名，免疫学家开始将它们称为CD25+调节性T细胞，简称T-reg细胞。
T-reg细胞的心脏
T-reg细胞的生长、功能的发挥可能与一个蛋白质分子——Foxp3蛋白有着密切的联系。
T-reg细胞抑制自体免疫活性的确切过程，至今仍还一个待解之谜。这使得关于T-reg细胞功能的研究，成为了一个经久不衰的热点课题，无数科学家投身其中。这些细胞似乎能够抑制许多种免疫细胞，阻碍它们的增殖和其他活性(例如细胞间化学信号——细胞因子的分泌)。研究人员倾向于认为，T-reg细胞的激活，是通过直接的细胞接触来实现。至于其他情况，我们还不甚清楚。 然而最近，我们在日本京都大学(Kyoto University)的实验室、美国华盛顿大学(University of Washington)亚历山大·鲁登斯基(AlexanderRudensky)的研究小组以及位于华盛顿州伯瑟尔市CellTech公司研发部的弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)研究小组所作的研究，分别发现了有关T-reg细胞如何发育、如何发挥功能的新线索。在T-reg细胞中，大量存在一种细胞内分子——Foxp3。事实上，在所有已知的T-reg细胞的特征分子中，Foxp3的数量是最多的。
Foxp3是一种转录因子，它能调控特定基因的活性，从而控制细胞中该基因表达相应蛋白质的产量。由于蛋白质是细胞中的主要功能分子，改变一种或两种蛋白的产量就能影响细胞的功能。对于Foxp3来说，它所诱导的基因活性变化，显然使得发育中的T细胞变成了T-reg细胞。实际上，将Foxp3人为地引入普通T细胞，也会使它们获得成熟T-reg细胞具备的所有抑制活性，与胸腺产生的T-reg细胞完全一样。斯葛非(Scurfy)是一种早已为研究人员所熟悉的小鼠品种，最近的研究发现，斯葛非小鼠只具有无活性的突变Foxp3蛋白，而完全没有T-reg细胞。这样的后果便是，免疫系统失去控制，多种器官出现严重炎症，小鼠提早死亡。
当然，研究人员研究小鼠的T-reg细胞，是因为由此所获得知识也许可以运用到人体上。那么，T-reg细胞对人体也很重要吗?证据又在哪里呢?人体中是不是真的存在T-reg细胞?
在人类T细胞的一个亚群中，科学家们找到了与啮齿类动物T-reg细胞相同的分子特征。而且与啮齿类动物一样，人类的这些细胞也具有CD25分子，也富含Foxp3。另外，至少在试管中，这些细胞也表现出了免疫抑制性。
也许最令人信服的证据来自于IPEX，这是一种罕见的遗传异常，透过它就可以看出，T-reg细胞对于人类是何等重要。IPEX是由免疫失调(immune dysregulation)、多发性内分泌腺功能衰竭(polyendocrinopathy)、肠病变(enteropathy)及x染色体相关综合征(X-linkedsyndrome)的首字母缩写而来。它是由x染色体上的一个基因突变所引起的，只影响男性(人类的第23对染色体分为YX和XX两种，是决定性别的染色体，YX为男性，XX则为女性)。这是因为男性只有一条x染色体，不像女性那样有机会从另一条x染色体上，获得这个基因的第二个正常拷贝，因而无法产生这个基因所编码的正常蛋白。在男性中，这种突变所造成的自体免疫疾病会影响多个器官，包括甲状腺和胰腺(与胰岛素依赖型糖尿病相似)；这种突变还会造成慢性肠道炎症(炎性肠道疾病)和无控过敏(食物过敏和严重的皮炎)。这些病症源于免疫系统失去T-reg细胞的抑制，从而出现各种机能亢进。具有这种突变的个体会在婴幼儿时期夭折——从自体免疫糖尿病到严重腹泻，都有可能导致婴儿死亡。最近的研究发现，正是Foxp3发生突变，导致IPEX的特殊遗传缺陷，因而，IPEX就是斯葛非小鼠病症在人类中的体现。
平息身体内的战争
T-reg细胞不仅能预防人类的自体免疫疾病，还能协助抵御微生物感染、保护胎儿。 种种迹象表明，T-reg细胞的确能预防人类的自体免疫疾病。它们似乎还能在其他方面呵护人类的健康，比如以某种意想不到的方式，参与对入侵微生物的应答。
整个20世纪90年代，美国加利福尼亚州帕罗阿图市DNAX研究所的菲奥纳·波利(Fiona Powrie)及其同事，一直在进行一项研究。他们先将T细胞群中的T-reg细胞去除，再把剩余的T细胞移植给缺失免疫系统的基因工程小鼠。在一组试验中，T细胞移植诱发了一种严重的，甚至致命的炎性肠道疾病。但是这种异常的免疫活性并非从一开始就直接针对肠道组织。
与人类一样，啮齿动物的肠道也是许多细菌群落的栖息地。一般来讲，每一克肠道组织就有上万亿个细菌。这些细菌虽然是外来物，但通常无害。相反，它们还会促进食物消化，牢牢地占据着肠道中的地盘，使那些致病菌(例如沙门氏菌)找不到落脚之处。在正常情况下，免疫系统是允许这些有益菌群存在的。但在波利的小鼠中，免疫系统会攻击这些菌落。这样一来，这些移植过来的免疫细胞就间接破坏了小鼠的肠道。而移植T-reg细胞却不会发生这样的问题。事实上，假如将T-reg细胞与其他的T细胞一起移植给小鼠，此前发生的肠道疾病就能避免。总体来讲，免疫系统就像是一个一触即发的扳机，随时准备攻击肠道中的细菌，而这个扳机仅由T-reg细胞控制。
类似的控制能力可能也会影响免疫系统对外来入侵者的应答。一方面，T-reg细胞也许控制着过强的免疫应答；
另一方面，这种控制也可能会削弱免疫系统的战斗力，无法完全消灭入侵者，让它们存留下来，从而有机会“东山再起”。例如，一些研究就发现，人体无法剿灭胃中幽门螺旋杆菌(helicobacterpylori，引起胃溃疡的致病菌)的原因，就是T-reg细胞削弱了免疫系统的威力。
美国国立卫生研究院的戴维·萨克斯(David Sacks)及其同事发现，T-reg细胞对免疫力的削弱，竟是有意为之。让少量入侵生物存留在人体中，并非有弊无利。研究人员用一种完全无害的寄生虫感染小鼠，即使在免疫系统完好无损的情况下，仍有少量寄生虫留存在小鼠体内。此后，如果小鼠再度感染这种寄生虫，免疫系统就能快速有效地引发应答。然而，如果除去免疫系统中的T-reg细胞，虽能完全清除寄生虫，但对于再度感染，小鼠就不能有效地作出反应，就像从未感染过这种寄生虫一样。因而，T-reg细胞似乎有助于维持免疫记忆，而免疫记忆对于反复感染的免疫性，又是一个关键因素，也是疫苗能够成功预防疾病的基础。
研究还发现，在妇女的妊娠过程中，T-reg细胞也能起到保护作用。怀孕期间，每一位准妈妈的免疫防御，都会不可避免地遭受严峻的考验。因为胚胎的基因有一半来自父亲，这就意味着它有一半基因会与母体不同，所以在实质上，胚胎相当于一个移植器官。在胚胎滋养层(将胚胎附着于子宫壁的胎盘组织)内，有许多机制保护着胚胎，以避免受到移植排斥的伤害。胚胎滋养层具有双重作用，不仅充当阻隔母体血液中有害物质的物理屏障，还能产生一些免疫抑制分子。
与此同时，母体的免疫系统似乎也在发生变化。有报道显示，患有自体免疫疾病(例如，多发性硬化症)的妇女在怀孕期间，病情会减轻。这也从侧面说明，T-reg细胞的活性在妊娠期会得到增强。而近期的一些实验则为此提供了更为直接的证据。英国剑桥大学的亚历山大·贝茨(Alexander Betz)及其同事已经证明，在小鼠的妊娠期，母鼠的T-reg细胞数量会增加。相反，假如利用基因工程技术改造小鼠，使它无法产生T-reg细胞，就会导致胚胎受到免疫排斥，最明显的特征就是，大量的免疫细胞穿过母体与胎儿之间的屏障。某些妇女的自然流产，很可能就是由于体内的T-reg细胞活性不足所致。
挑战绝症
未来，T-reg细胞也许可以帮助医生治疗多种疾病，比如多发性硬化症、艾滋病以及癌症。
显然，大自然赋予了T-reg细胞控制免疫应答的能力。借助这一能力，T-reg细胞可能成为医生们的得力助手，用于治疗多种疾病。虽然现在就用它来治病还为时过早，但现有数据显示，移植T-reg细胞、服用能改变它活性的药物，也许都可以成为治病救人新疗法。实际上，一些疗法的人体试验已经开始了。
最直接的应用，就是提高T-reg细胞的活性，治疗自体免疫疾病。目前，科学家还在探索治疗多发性硬化症、牛皮癣以及其他病症的药物疗法。提高T-reg细胞的活性或许还可以治疗过敏症。T-reg细胞能轻而易举地抑制免疫应答，说明基于T-reg细胞的治疗方法极有可能成为移植器官排斥反应的终结者。理想的状况是接受移植器官的病人身体，能够像对自身组织一样，接纳移植器官。如果这种接纳移植器官的能力能够在不使用免疫抑制剂的情况下持久保持，也是一种理想状态，因为免疫抑制剂会产生很多副作用。
另一类疗法则与上述疗法恰好相反，它选择性地去除T-reg细胞，以阻遏有害的免疫抑制，达到加强有益免疫应答的效果。不过在实际操作中，只去除部分T-reg细胞或许优于完全去除，因为这样可以降低诱发自体免疫疾病的风险。最佳方案是只去除那些专门阻止有益免疫应答的T—reg细胞。这种治疗策略对于有些传染病的治疗或许特别有用。像肺结核及艾滋病这样的传染病，如果不加干预，免疫系统通常无法充分发挥抵御能力。
另外，降低T—reg细胞的数量也许还可以治疗癌症。很多证据表明，免疫细胞时刻监测着细胞癌变时所产生的分子异常。在某种程度上来说，T—reg细胞会干扰这种监测活动，可能帮助恶性肿瘤生根和成长。事实上，某些肿瘤似乎还会“鼓励”T—reg细胞来帮助自己：它们会分泌一些分子信号，吸引T—reg细胞，并将原本不是T—reg细胞的T细胞转化成T—reg细胞。例如，一些研究发现，在癌症病人的血液及肿瘤中，含有数量大得反常的活性T—reg细胞。现在，对于T—reg细胞在治疗方面的应用，许多研究都集中在癌症治疗上。
科学家的难题
利用T—reg细胞治病，还有一道鸿沟横亘在科学家面前：如何获得足够的T—reg细胞?
迄今为止，研究人员发现，要研制出减少或提高病人体内T—reg细胞数量的药物，是一件极具挑战性的工作。要达到最好的治疗效果，这些药物通常需要作用于与特定疾病有关的那部分T—reg细胞，但是科学家们却并不清楚，到底是哪种T—reg细胞在疾病中发挥着作用。
就算是设计以调控T－reg细胞数量为主的治疗方案，也会面临重重困难。一个主要的难点就是如何获取足够的T—reg细胞。虽然研究者们已经发现，即使T—reg细胞的数量少于它所抑制的免疫细胞，也能发挥作用，但若要控制人类的自体免疫疾病，仍然需要数以千万的T—reg细胞。而这种细胞相对稀少，要从一个人的血液循环中提取如此多的T—reg细胞，几乎不可能。因此，开发T—reg细胞体外增殖技术势在必行。
运气似乎没有远离我们，我们有机会在这场数字游戏中获得胜利。世界上有许多研究小组已经宣布，他们精心调制出了一种生化信号分子混合剂，利用混合剂处理普通T细胞，就能制造出大量具有免疫抑制作用的细胞。尽管我们还不清楚由此产生的细胞(Trl细胞)，是否与T—reg细胞完全相同，但这种细胞具有免疫抑制性，却是毫无疑问的。
我们知道Foxp3是一个重要的蛋白质分子，它控制T—reg细胞的发育与功能。通过成熟的实验技术，将Foxp3基因转入普遍存在且容易获得的其他类型的T细胞中，研究人员也许也可以制造出大量的T—reg细胞。我们和其他研究人员都专注于研究这项技术，同时我们也在努力寻找在T—reg细胞的发育过程中，诱导Foxp3蛋白生成的分子活动。如果能够把这个过程研究透彻，就可以帮助药物研发人员研制出专门针对这一过程的药物。这样一来，连Foxp3蛋白也可以直接在人体内生成，而不需要在体外处理这些细胞，再注回体内这么麻烦了。
对于器官移植的病人，还有一种方法可以获取有用的T—reg细胞，不过这种方法还处于研究阶段。从即将接受器官移植的病人体内取出T—reg细胞，再将T—reg细胞与器官提供者的细胞放在一起培养，以这种方式“驯化”出来的T—reg细胞，就能最大程度地抑制排斥反应。在啮齿动物中，以这种方式产生的T—reg细胞能够有效预防排斥反应。坂口志文在研究中就发现，移植皮肤通常会受到强烈的排斥，但如果在皮肤移植时，注射一剂这种T—reg细胞，皮肤接受者的免疫系统就会永久接受移植皮肤。运用这种疗法时，免疫系统的其他部分不仅丝毫不会受到伤害，而且还时刻准备着抵御微生物的入侵。大量研究表明，这种治疗方法即将成为现实，运用到人体。在人们开发出更为简单，而且具有同样疗效的药物之前，就得依靠它来保护接受器官移植的病人。
10年过去了，对于免疫系统，对于它如何控制自身的活动，科学家们的认识已经发生了深刻的改变。我们已经知道，尽管一些具有潜在自身破坏性的T细胞在体内循环，但与此同时，免疫系统也配备了能够控制它们的T细胞。T—reg细胞是如何发育的?它们又是如何发挥非凡的免疫抑制活性的?要想用T—reg细胞来对抗多种危害人类健康、甚至导致死亡的疾病，我们就必须弄清这两个极为关键的问题。T—reg细胞在消灭异己的同时，又防止了对自身的破坏，说它们是免疫系统的终极维和部队绝不为过。
