【摘要】 目的 探讨以托特罗定为基础，药物综合治疗严重女性尿道综合征的疗效。方法 采用前瞻性研究观察严重的尿道综合征女性患者23例。以托特罗定为基础用药，根据患者实际情况及症状联合应用α-受体阻断剂、雌激素、低成瘾性止痛剂、抗组胺药物、抗精神抑郁药物及镇静药物治疗。服药1周后复诊，如症状改善明显则继续服用；如用药有效但改善不明显，则再据病情加用更多的联合用药。对于症状尤其严重者或多方治疗无效及已实施过初始治疗效果不明显者，则开始时即加以多种药物联合应用。总疗程2个月，观察用药前及用药2个月后患者临床症状（每日排尿次数、尿痛程度评分及盆腔痛发作次数），并记录不良反应发生情况。结果 （1）用药2个月后每日排尿次数明显减少，治疗前后分别为（31.5±4.4）和（16.6±3.2）次，盆腔痛发作次数明显减少，治疗前后分别为（15.6±2.7）次/周及（2.4±1.6）次/周。上述指标用药前后相比均有统计学意义（P＜0.01）。（2）尿痛程度评分明显下降，治疗前后分别为（6.8±1.1）和（3.7±1.5）分，盆腔痛程度有明显缓解。生活质量评分明显降低，治疗前后分别为（5.8±0.6）和（2.2±0.8）分，用药前后比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。（3）精神症状明显改善，自杀倾向消除。（4）23例患者均无明显的服药后不适，考虑可能是明显缓解症状后精神状态的改善掩盖了患者对副作用的感受，其副作用有待于进一步的扩大病例及临床观察研究。结论 以托特罗定为基础用药，并根据患者实际病情联合应用其他对症药物综合治疗，能有效而迅速缓解严重女性下尿路综合征的临床症状，明显改善其生活质量及精神状态，且耐受性及安全性较好。
【关键词】 女性尿道综合征； 托特罗定； 药物综合治疗
Clinical study on combined drug therapy of severe female urethral syndrome Tong Kai-jun, Cui Zhe. Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of a tolterodine tartrate based combined drug therapy in the treatment of severe female urethral syndrome(FUS).Methods Twenty-three female US patients diagnosed with severe female urethral syndrome were recruited in this prospective 2-month clinical trial. The average course of patient’s history was (40.7±11.6) months, ranging from 19 to 72 months. All 23 patients were observed with severe urination frequency(＞30/day, ＞10/night), urination urgency, urination pain and frequent acute pelvic pain, along with psychological symptoms such as loss of faith in treatment, neuroticism, suicidal mentality, anxiety, etc. Among 23 patients, 3 patients had lost self-care ability, 1 patient had lost exercise ability, 2 patients had suicidal tendency, 1 patient had suicidal behavior. According to individual patient conditions and symptoms, combined drug therapies, including α-receptor blocker, estrogen, low addictive pain killer, anti-histamine drug, antidepressant drug and sedative drug were applied. Basic dosage of tolterodine tartrate is 2 mg bid, and dosages of other drugs were conventional. The treatment normally starts with α-receptor blocker and low addictive pain killer. Antidepressant drug and estrogen were applied to patients with strong psychological symptoms and abnormal estrogen level when the therapy started. All 15 patients were re-examined one week after the therapy. For patients observed with obvious improvements, the therapy remained the same. For patients with non-obvious improvements, more combined drugs would be applied based on the patient’s conditions. For patients with severe symptoms or not responsive to the initial therapy, multi-drugs were combined in the beginning of the therapy. The trail went on for 2 months. Pre-treatment and post-treatment patient clinical symptoms(daily urination frequency, urination pain score and pelvic pain occurrences) were observed. Side effects were recorded.Results (1)Daily urination frequency was obviously lower after the 2-month trial. Frequencies were improved from (31.5±4.4) times per day for pre-treatment to (16.6±3.2) times per day for post-treatment. Pelvic pain occurrences were much less after the 2-month trial. Occurrences were reduced from (15.6±2.7) times per week for pre-treatment to (2.4±1.6) times per week for post-treatment. Both above results were statistically significant(P＜0.01). (2)Urination pain scores lowered substantially from (6.8±1.1) for pre-treatment to (3.7±1.5) for post-treatment. Pelvic pain were eased much and quality of life scores(QOL) were substantially lowered from (5.8±0.6) for pre-treatment to (2.2±0.8) for post-treatment. The pre-treatment and post-treatment differences were statistically significant (P＜0.01). (3)Psychological symptoms were substantially improved and suicidal tendencies were removed. (4)There was no obvious main complaint from all 15 patients. Considering the side effects influences might be masked by improved psychological conditions resulted from relieved symptoms, side effects of the therapy relies on further clinical studies.Conclusion A tolterodine tartrate based, patient-specific, combined drug therapy can quickly and effectively relieves the clinical symptoms of severe female urethral syndrome(SFUS), and improves quality of life and psychological conditions of the patients. The side effects are well tolerated.
【Key words】 Severe female urethral syndrome; Tolterodine tartrate; Combined drug therapy
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.04.002
尿道综合征（US）是指有下尿路刺激症状（尿急、尿频、排尿不畅和小腹坠胀等）而无膀胱尿道器质性病变、无明显菌尿的一组症候群。因多发于中老年妇女，所以也常称为女性尿道综合征（FUS）。随着发病率升高，以及人们对该病认识的提高，目前国内已积累了有效治疗的手段，多以药物控制辅以行为治疗，效果显著。但对于重度US患者，虽病因相同，但因其发病比例少，从症状、痛苦程度、产生后果、治疗结果等方面与普通US区别较大，常规治疗往往无效，患者生活质量极其低下，往往因精神累及严重而危及生命，且目前尚无明确的治疗方法，故在临床重视程度、治疗方法上与US予以区别对待尤为重要。在迄今最大规模的LUTS/US研究（EPIC研究）中，首次提出了重度US的概念，即严重的尿路刺激症状、长期治疗无效导致生活能力丧失并有明显精神症状者［1］。在日本已有各种常规治疗（如药物治疗、手术治疗、骶电刺激治疗等），无效即采用全吗啡成瘾性治疗的报道［2］，国内尚无此类报道，目前亦未发现有多种药物（4种以上）联合应用治疗重症US患者的报道。2007年8月～2011年9月，笔者通过前瞻性研究，探讨以托特罗定为基础用药联合多种药物治疗发生严重的尿道综合征及盆腔痛的FUS患者的有效性及安全性，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 在笔者所在医院泌尿外科门诊女性FUS患者中选择23例。23例患者中，31～40岁1例，41～50岁6例，61～70岁11例，71～80岁5例。病程最短19个月，最长3年，平均（40.7±11.6）个月。23例患者均表现为严重的尿频（大于30次/d，夜尿大于10次）、尿急、尿痛、频发的剧烈盆腔痛，且均伴有不同程度的丧失治疗信心、神经质、轻生、烦躁等精神异常症状，其中基本失去生活自理能力者3例，基本丧失活动能力者1例，有自杀倾向者2例，有实际自杀行为者1例。均有长期应用抗生素治疗、雌激素并抗生素治疗、抗生素联合黄酮哌酯、坦索罗辛治疗无效病史，7例有长期服用中药无效病史，2例有行膀胱扩张术及肝素钠等膀胱药物灌注无效病史，4例试行长期留置尿管尿道剧烈疼痛不能耐受。均行尿常规、尿培养、尿脱落细胞学、尿抗酸染色及结核菌素试验（于结核病专科医院完成）、相关影像学等检查及专科检查，已除外泌尿生殖系感染、肿瘤、泌尿系结核、妇科、骨科、普通外科相关疾病。确定无药物过敏、窄角型青光眼等服药禁忌证。
1.2 方法 以托特罗定为基础用药，剂量为2 mg，2次/d口服。根据病情联合应用α-受体阻断剂如萘哌地尔、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛等，低成瘾性止痛药如氨酚氢考酮、雌激素如利维爱等，抗组胺药物如开瑞坦等，抗精神抑郁药如阿米替林、舍曲林等，镇静安眠药如艾司唑仑等。初始联合用药原则为：（1）α-受体阻断剂常规应用；（2）合并盆腔痛患者常规应用低成瘾性止痛药；（3）绝经后妇女常规量补充雌激素；（4）尿痛症状突出患者应用抗组胺药物；（5）有精神症状者加用抗精神抑郁药物，精神症状严重者加用镇静剂；（6）症状过于严重且曾应用过上述的1种或几种药物无效的患者则初始治疗时便应用全部7种药物。联合用药剂量均应用其常规剂量。用药1周后复查，根据主诉调整联合用药种类，如症状改善明显，继续常规剂量口服。如症状有改善但不显著，则据实际病情增加联合用药种类。不增加用药剂量。1个月后同法再行调整服药种类1次。总疗程2个月。
1.3 观察指标 患者填写排尿日记，内容包括24 h排尿次数、昼排尿次数、夜排尿次数、每次尿量，是否有尿频、尿急、尿痛，尿痛程度（疼痛采用10分法）作为临床症状评分标准，是否有排尿不尽感、下腹疼痛感，有无会阴部位不适、有无直肠坠胀感，是否有焦虑感，性生活质量；记录盆腔痛次数及疼痛程度；服药期间有无口干、心慌、便秘或其他不适；作生活质量评分（QOL）；对比患者及家属治疗前后主诉，评估患者精神状态的改变。
1.4 统计学处理 治疗前后的计量资料采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，以均数±标准差（x±s）表示，所有的统计检验采用双侧t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后患者临床症状的变化 患者用药2个月后每日排尿次数明显减少，治疗前后分别为（30.5±4.4）次/d和（16.6±3.2）次/d，减少（52.3±2.1）%，差异有统计学意义（t=16.251, P=0.000）。盆腔痛发作次数明显减少，治疗前后分别为（15.6±2.7）次/周和（2.4±1.6）次/周。尿痛程度评分明显下降，治疗前后分别为（6.8±1.1）分和（3.7±1.5）分，减少（68.3±21.3）%，差异有统计学意义（t=25.250, P=0.000）。
2.2 治疗前后患者生活质量评分变化 患者用药2个月后生活质量评分由治疗前的（5.8±0.6）分减少为治疗后的（2.2±0.8）分，减少（62.3±2.1）%，差异有统计学意义（t=31.651, P=0.000）。
2.3 精神状态的变化 精神状态较治疗前明显好转。自杀倾向消除，自杀行为终止。
2.4 不良反应 23例患者仅3例有轻度口干、1例嗜睡，无明显不适，未发现有明显副反应发生。
3 讨论
尿道综合征（US）亦称膀胱过度活动症，是一种以症状学诊断为基础的概念，它取代了以尿动力学诊断为基础的逼尿肌过度活动这一概念，正确地强调了症状。据统计，全世界大约有5千万～1亿人口患有US，发病率随着年龄增加而升高，其患者人数估计应排在所有慢性疾患的前10名内，比糖尿病（6％）及消化性溃疡常见［3］。一般认为，只要US患者的日常生活不受影响就无需治疗。而笔者平时针对性治疗的对象多为有症状的US患者，针对于这部分患者的诊疗，目前已有深刻而广泛的研究，其有效方法及药物相对明确固定。但严重女性尿道综合征（SFUS）患者，即发生有严重的下尿路症状合并盆骶疼痛综合征的病例较少，尚未能引起足够重视。笔者认为，这部分患者因其症状的严重程度已直接威胁生命，患者痛苦万分，应归入急诊处置疾病的范畴，但通常和普通FUS一样被当作慢性疾病诊治，常规治疗不奏效，患者痛苦异常，生活质量极其低下，急需寻找到一种能够快速缓解极度痛苦症状的常规办法。这是笔者进行该项前瞻性研究治疗的目的。
目前，对FUS基本确定的病因有：（1）尿道口解剖结构畸形［4,5］。（2）逼尿肌不稳定：由非神经源性因素所致，储尿期逼尿肌异常收缩引起相应的临床症状；膀胱感觉过敏：由于尿路上皮的高通透性，上皮下的C-dalta和A-dalta纤维受到刺激，以及化学物质浸润激活肥大细胞，组织胺释放引发膀胱壁层炎症从而引起症状［6］。（3）尿道及盆底肌功能异常：第三军医大学泌尿外科研究所的研究结果显示，膀胱、尿等盆腔脏器与盆底肌之间存在着复杂的神经联系，当一个器官有病变时可通过神经反射引起另一器官功能改变进而出现相应的临床症状，从而发生盆骶部疼痛［7］。（4）尿道周围组织损伤因素，如性生活尿道损伤、分娩及会阴部手术损伤、产后骨盆肌松弛等［8］。（5）其他原因：如神经传递异常、精神行为异常，激素代谢失调等。可以得出结论的是，SFUS患者产生的下尿路症状是多病因的结果，这些病因并不是相互独立存在的，而是有着相辅相成的联系，形成病因链。下尿路症状越严重，病因链就越复杂。在用药治疗上，单一或双因素、三因素治疗往往对病因简单的病例起作用，对严重症状的多病因病例则往往缺乏有效性。这正是笔者采用多病因药物综合治疗的理论依据。
针对以上病因，结合患者实际情况，从多方面着手用药，用药机制如下：（1）托特罗定是已确定的公认的治疗膀胱过度活动症的首选药物，是专一的M受体拮抗剂，主要作用于膀胱壁和逼尿肌上的M受体，竞争性地抑制乙酰胆碱与之结合，从而抑制膀胱的不自主收缩，达到治疗目的。各项研究表明，其对膀胱的亲和性和抑制作用强于对唾液腺的亲和性和抑制作用，口干等副作用明显低于其他抗胆碱能药物。其安全性及有效性毋庸置疑，逼尿肌不稳定也是公认的US最为主要的病因，故应常规选用托特罗定作为基础用药。（2）α-受体阻断剂：后尿道神经-肌肉功能障碍发生膀胱颈部功能紊乱和盆底肌群痉挛是重要病因。受体的研究表明，在膀胱底、膀胱颈、三角区及近段尿道有丰富的α1受体分布，α1受体进一步分为α1A、α1B、α1D亚型，分布在膀胱逼尿肌中α1D占66%，α1A占34%［9］。神经肌肉功能障碍与植物神经功能失调导致α受体的兴奋性增高，引发膀胱紧张。α-受体阻断剂可以缓解肌肉的紧张痉挛，提高膀胱顺应性，从而改善下尿路症状和疼痛。（3）抗精神抑郁药物：精神心理因素与US病因学和症状学关系备受关注。下尿路症状的渐进性加重及疼痛的持续存在，可以诱发患者渐进性的精神障碍。据Anderson等［10］对142例US患者进行的心理学调查显示，有30%～80%的患者具有不同程度的精神障碍，其严重程度与下尿路症状严重程度及病程时间呈正相关。突出的精神症状为焦虑及抑郁。由于心理因素的影响，导致内分泌的失衡，诱发或加重了后尿道神经肌肉功能紊乱，加重慢性疼痛及排尿异常症状，形成恶性循环。研究表明，精神抑郁与脑内5-羟色胺（5-HT）神经递质减少有关，5-HT降低亦可以引起感觉/疼痛阈的降低。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），如舍曲林等药物通过减少突触部位5-HT的降解氧化、减少突触前膜再摄取、抑制负反馈机制、增强正反馈机制等方式，延长递质作用的时间，提高5-HT神经元的兴奋度，从而可以改善患者情绪障碍症状，同时亦可改善身体的不适与疼痛［11］ 。（4）抗组织胺药物：通过对抗组织胺减轻膀胱壁炎性反应，减轻膀胱感觉过敏的慢性刺激，从而达到减轻症状的目的。（5）低副反应止痛药物及镇静安眠药物：为低副反应对症治疗药物，对症治疗对于打破复杂病因链，打乱症状恶性循环、消除症状起到良好的辅助治疗作用。（6）未发现以上几类药物常规剂量的协同禁忌。(7)本组患者无明显不适主诉，治疗后未发现有明显的副反应。考虑可能与因严重不适症状大幅度缓解后的欣快感使患者忽视了对一些轻微副作用的感受有关，能够说明药物综合治疗的副反应较为轻微，可以被这些重症患者忽略掉。但其副作用仍有待于进一步的扩大病例及临床观察研究。
通过本组临床研究笔者认为，以托特罗定为基础用药的多种药物综合治疗具有严重下尿路症状及盆腔痛的SFUS患者是有效的，依从性良好，副反应轻微，且其副反应与带给患者的痛苦相比相对较小，可以耐受，是一种切实有效的通过门诊医疗即可控制症状的治疗手段。
参 考 文 献
［1］ Wrwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al. Populaion-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower ruinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study［J］. Eur Urol,2006,50(6):1306-1314.
［2］ Homma Y, Yamaguchi O, Hayashi K. An epidemiological survey of overactive bladder symptoms in Japan［J］. BJU Int,2005,96(9):1314-1318.
［3］ Milson I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptom of an overactive bladder and how are they managed A population-based prevalence study［J］. BJU Iut, 2001,87:760.
［4］ 曹余光,张爽.1006例女性尿道外口调查及尿道综合征原因分析［J］.临床泌尿外科学杂志,1995,10(3):178.
［5］ Kakizaki H, Moriya K, Ameda K, et al. Diameter of the extemal urethral sphincter as a predictor of detrusorsphincter incoordination in children: comparative study of voiding cystourethrography［J］. J Urol, 2003,169:655-658.
［6］ Kaplan WE, Firlit CF, Schoenberg HW. The femal eurethralsyndrome: External sphincter spas mase tiology［J］. Jurol,1980,124(1):48-49.
［7］ 金锡御,宋波,杨勇,等.膀胱过度活动症临床指导原则［J］.中华泌尿外科杂志,2002,23(5):311-313.
［8］ Bossagh PO, Pols T, Hop WC, et al. Voiding symptoms in chronic pelvic pain(CPP)［J］. Eur Jobster Gynecol Reprod Biol, 2003,107:185-190.
［9］ Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology in lower urinary tract function［J］. Neurourol Urodyn, 2002,21:167.
［10］ Anderson KE. New pharmacologic targets for the treatment of the overactive bladder: an update［J］. Urology, 2004,63(3 Suppl 1):32-41.
［11］ Mittras, Malhotra S, Narusanahalliks, chugh A. Role of peripheral 5-HT(1A) receptors in detrusor over activity associated with partial bladder outlet obstruction in female rats［J］. Eur J pharmacol, 2007,561:189-193.
（收稿日期：2012-01-04）
（本文编辑：王宇）
