摘要：目的 观察乳腺癌术后高危人群复发转移的影响因素，并应用中医辨证论治方案干预，观察其降低复发转移率的有效性。方法 对178例激素受体阳性乳腺癌术后高危人群复发转移影响因素进行分析，比较中西医结合队列（中医辨证论治+内分泌治疗）与西医队列（内分泌治疗）的复发转移、无病生存情况及中医症状积分。结果 淋巴结转移情况、肿瘤分期、是否接受中医辨证治疗3个因素对乳腺癌术后高危患者的无病生存率有影响，是否服用中药是影响无病生存期的独立预后因素。与西医队列比较，中西医结合队列3年复发转移率明显减少，差异有统计学意义（P=0.03）。两队列的中医临床症状总积分在治疗3个月及6个月时均明显下降，接受中医辨证治疗的队列改善程度更大。中医治疗对于心烦易怒及烘热汗出的疗效显著，自汗及失眠的疗效次之，口干口苦及神疲乏力的改善情况欠佳。结论 淋巴结转移情况、肿瘤分期、是否接受中医辨证治疗是影响乳腺癌术后复发转移的主要因素。中医辨证治疗可降低3年复发转移率，明显改善中医症状，尤其对心烦易怒及烘热汗出的疗效更为显著。
关键词：乳腺癌术后；高危人群；复发转移；影响因素；中医治疗
中图分类号：R273.79 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）02-0027-05
乳腺癌的治疗近年来虽然取得了长足的进步，但术后高危人群无瘤生存率及5年生存率依然较低，因此，研究复发转移的影响因素及采用有效的干预手段降低复发转移率是十分必要的。本研究分析178例乳腺癌术后高危人群复发转移的影响因素，同时观察中医辨证干预治疗的效果，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
病例来源于2009年1月1日-2013年1月31日于首都医科大学附属北京中医医院、卫生部中日友好医院、中国中医科学院广安门医院及中国人民解放军第307医院肿瘤科门诊或住院治疗的Ⅱa～Ⅲc期乳腺癌术后患者，依据纳入标准，共入组200例，随访至肿瘤复发转移或2013年4月阶段研究终点。
1.2 纳入标准
具有明确病理诊断的乳腺癌术后高危患者（腋窝淋巴结转移≥4个，或腋窝淋巴结转移1～3个同时肿瘤组织中癌基因Her-2表达阳性）；已完成术后规范化辅助治疗半年内；病理示雌激素和/或孕激素受体为阳性，接受内分泌治疗者；签署知情同意书。
1.3 排除标准
合并心、肝、肾和造血系统等严重疾病；妊娠或哺乳期患者；有精神病史无法合作的患者；证实有肿瘤复发或合并其他器官转移者。
1.4 诊断标准
西医诊断标准参照中国抗癌协会1999年《新编常见恶性肿瘤诊治规范乳腺癌分册》[1]；TNM分期标准参考《AJCC癌症分期手册（第六版）》[2]；中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]及本院肿瘤科2009年乳腺癌中医诊疗规范。
2 研究方法
2.1 试验方法
采用多中心、前瞻性队列研究模式，观察乳腺癌术后高危人群复发转移的影响因素，并应用中医辨证论治方案，验证其降低复发转移的有效性。本研究拟先期观察200例。依据患者的治疗意愿入组。西医队列：内分泌治疗（三苯氧胺或芳香化酶抑制剂）。中西医结合队列：中医辨证论治加内分泌治疗。中医辨证治疗：气虚证予四君子汤加减，血虚证予生血汤加减，阳虚证予肾气丸加减，阴虚证予六味地黄丸加减，气郁证予加味逍遥散加减，痰湿证予温胆汤加减，血瘀证予桃仁四物汤加减；同时组方中酌情加入预防肿瘤复发的抗肿瘤备选药物（土贝母、龙葵、白英、重楼、猫爪草、半枝莲、蛇莓、土鳖虫、山慈菇）。
中医治疗遵照中医辨证论治方案应用中药2年，每4周依据病情变化和辨证结果对方药进行调整。临床医生可以根据患者病情联合必要的对症支持治疗。每年至少累计服药4个月。观察时间：①出现复发或转移。②如无复发转移，观察截至阶段研究终点。
2.2 观察方法
2.2.1 基线调查 在入组开始前1周内完成。①病历采集：按照病例报告表（CRF）的要求填写；②肿瘤标志物检测；③影像学检查：CT、MRI、B超、X线、骨扫描等。
2.2.2 随访调查时间 2年内每3个月随访1次，2年后每半年随访1次。治疗情况：每次随访详细记录各种治疗的名称、剂量、时间、不良反应等。生存情况：是否生存，是否有复发或转移。中医证候：按照中医证候表填写。体格检查。肿瘤复查：肿瘤标志物、胸CT、B超、X线、骨扫描等检查根据情况每3～6个月1次。
2.2.3 病例脱落判定 中西医结合队列应用中药时间累计小于4个月；入组患者1年内失访；激素受体阳性患者无故停止内分泌治疗。
2.2.4 复发转移判定 有明确病理证实的复发转移病灶或有影像学确凿证据并且经过2位专科医师判定且结论一致。
2.3 疗效评价指标
2.3.1 主要疗效指标 生存情况评价：复发、转移时间；无病生存时间（DFS）；1、2、3年累计无病生存率；复发转移率、死亡率。
2.3.2 次要疗效指标 中医证候评价：参照以往研究结果[4]总结的乳腺癌康复期患者常见中医症状制定中医证候表，包括神疲乏力、少气懒言、自汗、食欲不振、头晕耳鸣、胸胁胀痛、心烦易怒、口干口苦、五心烦热、烘热汗出、失眠、上肢水肿、便溏、便秘、腰膝酸软、畏寒肢冷等，根据证候轻重程度，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]分别计1～3分。
2.4 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行分析。对所有变量进行描述性分析，计量资料用—x±s表示，对于两队列间无病生存率、总生存率等的比较采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log rank检验进行组间对比；对于患者治疗前后疗效差异比较，数据符和近似正态分布者采用配对t检验，数据不符合近似正态分布者采用配对比较的秩和检验。对于两队列间各阶段疗效差异的比较，符合近似正态分布的采用独立样本t检验，不符合近似正态分布的采用独立样本秩和检验。对两队列复发转移率及死亡率的比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
3 结果
3.1 一般资料分析
共入组200例患者，脱落22例，完成研究者共178例。其中中西医结合队列91例，西医队列87例。年龄31～75岁；腋窝淋巴结转移1～3个者48例，4～9个者74例，>9个者56例；肿瘤分期为Ⅱ期44例，Ⅲa期78例，Ⅲb、Ⅲc期56例；接受4周期化疗32例，6周期化疗70例，8周期化疗76例。经统计学处理，两队列年龄、腋窝淋巴结转移数、肿瘤分期、接受化疗周期数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3.2 影响乳腺癌术后高危复发转移的因素分析
对178例乳腺癌术后高危患者进行Kplan-Meier生存分析：平均DFS为（29.81±12.97）月，最长48.0个月，最短3.0个月，中位DFS为28.5个月。1、2、3年的累计无病生存率分别为97.6%（162/166）、94.6% （122/130）、92.0%（69/75）。
3.2.1 单因素预后分析 分别对患者年龄、肿瘤发生部位、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移数（LNM）、雌激素受体水平、孕激素受体水平、Her-2基因表达水平、肿瘤分期、化疗周期数、是否接受放疗、是否接受靶向治疗、是否接受中医辨证治疗等进行单一影响因素分析，结果发现，乳腺癌术后高危患者的无病生存率影响因素中，LNM、肿瘤分期、是否接受中医辨证治疗3个因素对乳腺癌术后高危患者的无病生存率有影响，差异有统计学意义（P<0.05）。其中LNM≤3个的患者累计无病生存率高于LNM>9个的患者（P=0.006）。肿瘤Ⅱ期患者的累计无病生存率高于Ⅲb～Ⅲc期患者（P=0.009）。其他因素对于乳腺癌术后高危患者的无病生存率没有影响（P>0.05）。
3.2.2 多因素预后分析 采用Enter法Cox比例风险模型进行多因素预后分析，纳入单因素分析结果中P<0.05的因素，即LNM、肿瘤分期、是否服用中药。结果显示，是否服用中药是影响DFS的独立预后因素。见表1。
3.2.3 两队列无病生存时间的分层比较 在对两队列累计无病生存率比较的生存分析基础上，依据LNM进行分层生存分析。将LNM按≤3个、4～9个、>9个分为3层，肿瘤分期分为Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb～Ⅲc期3层，逐层对两队列的DFS比较进行Log-rank检验。结果显示：当LNM为4～9个时，中西医结合队列DFS高于西医队列（P<0.05）；当淋巴结转移<3个及>9个时，两队列DFS差异无统计学意义（P>0.05）。当肿瘤分期为Ⅲa时，中西结合医队列DFS高于西医队列（P<0.05）；当肿瘤分期为Ⅱ期及Ⅲb～Ⅲc期时，两队列DFS差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3.3 两队列无病生存时间及累计无病生存率比较
中西医结合队列平均DFS为（29.96±12.49）月，中位DFS为29个月；西医队列平均DFS为（29.66±13.52）月，中位DFS为28个月。两队列DFS比较差异无统计学意义（P=0.267）。中西医结合队列1、2、3年累计无病生存率分别为96.6%、95.3%、93.7%，西医队列1、2、3年累计无病生存率分别为94.2%、88.0%、85.1%。经Log-rank检验，表明两队列1、2、3年累计无病生存率差异有统计学意义（P=0.043）。
3.4 两队列复发转移率、死亡率比较
截至阶段小结时间，复发转移患者共23例，总复发率为25.3%。其中中西医结合队列7例（7.7%），西医队列16例（18.4%）；术后3年内死亡患者共6例，其中中西医结合队列1例（1.1%），西医队列5例（5.4%）。经卡方检验，与西医队列比较，中西医结合队列3年复发转移率明显降低，差异有统计学意义（P=0.03）。两队列死亡率比较，差异无统计学意义（P=0.193）。
3.5 治疗前后两队列中医临床症状比较
3.5.1 中医症状分布 由于患者入组时间不同，178例患者中完成完整的3个月及6个月随访中医证候表采集者156例，其中中西医结合队列84例，西医队列72例。根据患者入组时中医临床症状记录情况，各症状发生率依次为：神疲乏力59.0%、自汗59.0%、烘热汗出56.4%、失眠55.8%、口干口苦53.8%、心烦易怒50.6%、腰膝酸软42.9%、食欲不振40.4%、月经不调35.9%、少气懒言33.3%、头晕耳鸣32.1%、上肢水肿32.1%、畏寒肢冷32.1%、五心烦热28.8%、胸胁胀痛28.2%、便秘25.6%、便溏20.5%。
3.5.2 两队列治疗前后临床症状总积分比较 将两队列患者入组时的中医症状总积分分别作为基线，对治疗前后积分进行比较。结果显示，中西医结合队列和西医队列治疗3个月及6个月时症状总积分均明显降低，差异均有统计学意义（P=0.00）；与3个月时症状比较，治疗6个月时症状总积分明显下降，差异有统计学意义（P=0.00）。
中西医结合队列基线水平症状总积分高于西医队列，差异有统计学意义（P=0.01）。治疗3个月时，中西医结合队列症状总积分均值为（7.94±4.87）分，西医队列为（6.94±5.40）分，差异无统计学意义（P=0.227）。治疗6个月时，中西医结合队列症状总积分为（6.02±4.50）分，西医队列为（5.53±5.57）分，二者比较差异无统计学意义（P=0.19）。
3.5.3 两队列治疗前后常见症状评分比较 对发生率大于50%的乳腺癌高危患者常见症状，即神疲乏力、自汗、烘热汗出、失眠、口干口苦、心烦易怒进行评分比较。采用秩和检验进行统计分析。见表3、表4。
由表3可知，与基线水平比较，中西医结合队列治疗3个月及6个月后，神疲乏力（P=0.01）、自汗（P=0.00）、烘热汗出（P=0.04）、失眠（P=0.01）、口干口苦（P=0.04）、心烦易怒（P=0.00）这6个常见症状的评分均明显减少，差异有统计学意义。与基线水平比较，西医队列治疗3个月后，神疲乏力（P=0.00）、自汗（P=0.01）、口干口苦（P=0.01）这3个常见症状评分明显减少，烘热汗出、失眠、心烦易怒3个常见症状评分减少但差异无统计学意义；治疗6个月后，神疲乏力（P=0.00）、自汗（P=0.00）、失眠（P=0.01）、口干口苦（P=0.00）、心烦易怒（P=0.01）这5个常见症状的评分较基线水平明显减少，烘热汗出的评分减少但差异无统计学意义（P=0.21）。
由表4可知，中西医结合队列神疲乏力、失眠、口干口苦3个常见症状的基线水平积分高于西医队列，差异无统计学意义（P>0.05）；而自汗、烘热汗出、心烦易怒3个常见症状的基线水平评分高于西医队列，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月及6个月后，两队列间6个常见症状的积分差异均无统计学意义（P>0.05）。
4 讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近30年来中国乳腺癌发病率呈持续上升趋势[5]，通过规范化的治疗，多数早期患者可以得到长期生存，但仍有相当一部分患者治疗失败，尤其对于术后高危人群，腋下淋巴结转移数量多者无瘤生存期及5年生存率明显降低[6]。乳腺癌复发或转移后，患者将再次面临放化疗的痛苦折磨，生命受到威胁、医疗费用剧增，带来家庭经济及精神情绪的双重压力。如何针对乳腺癌术后复发转移的高危人群进行有效干预，以降低复发转移率，延长生存期，减少并发症，提高生活质量，是当今乳腺癌研究领域所面临的重大课题。本研究选择激素受体阳性乳腺癌术后复发转移的高危人群为研究对象，采用中医辨证治疗，预防复发转移，体现了中医“治未病”思想，即乳腺癌的“已病防变”。
本研究对178例乳腺癌术后高危患者进行生存分析，中位DFS为28.5个月。1、2、3年累计无病生存率为97.6%、94.6%、92.0%。分别对包括年龄、病理类型、肿瘤大小、LNM、雌激素受体水平、肿瘤分期、化疗周期数、是否接受中医辨证治疗等进行单一影响因素分析，发现LNM、肿瘤分期、是否接受中医辨证治疗3个因素对乳腺癌术后高危患者的无病生存率有影响（P<0.05）。LNM≤3个的患者累计无病生存率高于LNM>9个的患者，肿瘤分期Ⅱ期患者的累计无病生存率高于Ⅲb～Ⅲc期患者。多因素预后分析发现是否服用中药是影响DFS的独立预后因素。对LNM及肿瘤分期进行分层分析发现，当LNM为4～9个及肿瘤分期为Ⅲa时，中西结合医队列DFS高于西医队列（P<0.05），提示LNM、肿瘤分期是复发转移的影响因素之一，这与以往研究结果相似[7-8]。同时，是否接受中医辨证治疗也是复发转移的影响因素之一，是DFS的独立影响因素，分层分析提示，LNM≤3个的患者及肿瘤分期Ⅲa患者接受中医辨证治疗对于降低复发转移更为受益。
中西医结合队列1、2、3年累计无病生存率与西医队列比较，差异有统计学意义（P<0.05）。复发转移患者总计23例，与西医队列比较，中西医结合队列3年复发转移率明显减少（P=0.03）。说明术后应用中医辨证治疗结合内分泌治疗比单纯应用内分泌治疗患者1、2、3年累计无病生存率明显提高，复发转移明显减少。
通过对乳腺癌常见症状的发生率进行统计，发现前6位的症状依次为：神疲乏力、自汗、烘热汗出、失眠、口干口苦、心烦易怒。两队列的中医临床症状总积分在治疗3个月及6个月时均有下降，但接受中医辨证治疗的队列下降的程度更大。对发生率前6位症状积分进行比较，中医治疗对于心烦易怒及烘热汗出的疗效显著，自汗及失眠的疗效次之，口干口苦及神疲乏力的改善情况欠佳。本课题的所有乳腺癌术后高危患者均接受内分泌综合治疗，而内分泌治疗可引起潮热、汗出、心烦等类更年期综合征症状，以往研究显示中药治疗类更年期综合征症状的有效率大于90%[9-11]，这一点与本课题中医辨证治疗可改善乳腺癌术后高危患者烘热汗出、自汗、心烦易怒等常见症状的结果一致。
由于在相对短期内可得到终点事件的患者有限，对于未出现终点事件的患者，我们将继续延长观察时间。另外，本研究作为队列研究的先期研究，例数相对较少，其结果能反映一定的趋势，下一步将继续完成更多例数的研究，以期结论更有说服力。
参考文献：
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（收稿日期：2013-05-04，编辑：陈静）
