摘 要：随着我国的医药行业的不断进步，对于药物性质的研究越来越得到人们的关注。因为药物的特性不仅影响到药物的药效，同时对于用药者的身体健康也产生直接的影响。尤其是唑类抗真菌药物，进行其手性分离以及药代动力学性质的研究至关重要，同时也是药物研究领域的重要组成部分。主要对唑类抗真菌药物手性分离及药代动力学研究等方面进行深入介绍，旨在促进我国医药行业的长足发展，提高人们的身体健康状况。
关键词：唑类抗真菌药物；手性分离；药代动力学；立体选择性
唑类抗真菌药物的手性药物的分子结构主要是指具有一定的手性中心，而且其立体结构呈现出镜像关系。同时，互为镜像关系，但是却不重合的药物结构被人们称为对映体。在正常的情况下，这些药物的药性特征也较为正常，但是如果在手性条件下，这类药物会改变其存在的环境，使得药理性质发生明显的变化。国家在对手性药物进行管理的过程中，需要根据药物的临床作用来进行研究。唑类抗真菌药物具有较为明显的安全性，以此，用药的广泛性也就不言而喻。
1 唑类抗真菌药物手性分析方法
随着现代医药行业的不断发展，对于手性药物的研究程度也在不断发展。但是在这一过程中，对手性对映体药物的分离是这一领域研究的重点和难点。从现如今的手性拆分手段来看，较为常见的就是高效液相色谱法和毛细管电泳方式。
1.1 手性高效液相色谱法
采用高效液相色谱法来对药物进行手性拆分所包含的范围也相对较广，其中较为主要的就是手性流动相添加剂法、手性衍生化法以及手性固定相法，这些方法在操作上较有优势，操作简便而且商品化程度较高。因此，在实际的发展中受到了技术人员的青睐。
对于手性高效液相色谱法来说，多数的学者都对其进行了深入研究。其中唑类抗真菌药物对映体中的电负性原子与纤维素的衍生物进行相应的作用，有助于手性分离的进行。有些专家还采用反相流动相系统在纤维素柱上实现唑类抗真菌药物的手性拆分，同时对于磷酸二氢钾的含量进行严格控制，实现唑类抗真菌药物对映体的分离。极强性流动相有效地减弱了荣复制分子和氢键的作用，使得对映体产生一定的包容、疏水作用等。
1.2 手性毛细管电泳法
毛细管电泳技术的运用在手性药物的拆分中体现较强的优势作用，同时体现出较大的潜力。主要是由于这种技术和其他的技术相比具有较为明显的优势，对于溶剂的消耗量相对较少，同时速度较快而且高效性突出。在具体的实践中，不需要采用专门的色谱柱，对于微量生物体液中的手性药物产生明显的分离效果，因此，在手性拆分工作中得到了较为广泛的应用。
另外一个影响手性拆分的关键因素就是在对毛细管区带电泳拆分唑类抗真菌药物化合物进行拆分的过程中所运用的环糊精成分。这种成分的使用可以使得唑类抗真菌药物对映体实现基线的分离。除此之外，在酸性的溶液中，加入适量的手性选择剂也可以达到较好的手性拆分效果。需要在拆分的过程中控制好室内的温度，进而更好地实现对映体的分离。另外，还需要对毛细管电泳技术进行优化，选择适当尺寸的短柱，将酸碱中和度控制在标准的范围，要控制好电压。在一起准备工作就绪之后，就可以进行唑类药物的手性拆分工作。要在实验之后将相关的数据进行详细地记录，对参考数据进行分析，这样就可以保证药物分析的准确性和完整度。
在操作技术成熟之后，技术人员在研究的过程中首次采用了胶束电动毛细管色谱技术对唑类抗真菌药物的手性拆分，同时也运用相应的硫酸溶液和环糊精添加剂使得对映体的基线互不干扰。如果甲醇的浓度足够低，就可以明显分辨出对映体的数量，水溶性的多聚物可以有效地增加相应缓冲液的黏度。小体积血浆样品即可满足实际样品分析的灵敏度要求，20min内即完成了临床样品的监测，所有实际样本中各对映体的保留时间及峰面积相对标准偏差均小于9.3%。可见采用这种方法可以有效地实现唑类药物的分离，因此，在实际的工作中得到了广泛的应用。
2 唑类抗真菌药物手性药代动力学
采用手性分析技术对生物样品中的唑类抗真菌药物对映体进行分别定量，对以消旋体给药后的体内立体选择性处置给予定性、定量描述，可以更加准确的评价药物作用。目前临床使用的唑类抗真菌药物中大部分具有手性特征以消旋体给药。但是深入研究其手性药动学的特征主要集中在最为常用的酮康唑和伊曲康唑上，可能因为其是主要的细胞色素酶3A4亚型（CYP3A4）的抑制剂，有可能导致潜在立体选择性代谢相互作用而引起药物不良反应。因此除了对血浆中对映体分布进行定量描述外，代谢过程及分子酶学机制也是探讨其体内立体选择性过程的重要环节。
2.1 酮康唑酮康唑主要有（+）-（2R，4S）和（-）-（2S，4R）两种对映体，临床上以1：1的消旋体给药。研究结果表明：大鼠给药酮康唑消旋体10mg/kg后，（+）-酮康唑的达峰浓度（C…）及药时曲线下面积（AUC）大约是（-）-酮康唑的2.1至2.4倍左右，表明酮康唑具有较高的立体选择性药动学特点。
2.2 伊曲康唑Michael等对连续服用103d伊曲康唑（200mg/d）的真菌感染病人血浆进行分析，采用毛细管电泳对其中的伊曲康唑及其代谢产物羟基伊曲康唑进行手性拆分研究，发现伊曲康唑的体内代谢具有明显的立体选择性特点，并且血浆中的代谢产物羟基伊曲康唑也具有明显的手性分布特征，对映体在给药期间具有较为稳定的血浆分布比例。体外CYP3A4温孵研究的代谢结果与实测血浆样品相一致。
结束语
酮康唑和伊曲康唑的深入研究提示我们在唑类抗真菌药物研发及临床应用方面，都需要考虑手性药物或者候选化合物进入体内后有可能表现出的立体选择性处置特点。
随着手性分析技术的发展，越来越多的手性色谱或者毛细管电泳技术已经可以很好的应对小体积生物样品分析的需要。质量控制研究中的手性分析方法辅以多步骤纯化富集的前处理过程，可以直接应用到生物样品分析中，从而获得高灵敏度和高选择性的手性拆分定性、定量结果，以逐步实现手性药物立体选择性药代动力学的常规分析。
因此，对于已有的唑类抗真菌药物的体内过程分析，可以从立体选择性处置角度加以完善；对于唑类抗真菌药物研发，可以在候选化合物早期进行体内对映体监测。通过手性药动学研究揭示药物或候选化合物可能的立体选择性代谢途径，鉴识具有手性特征的代谢产物，探讨对体内药物代谢特征酶系的诱导或者抑制的特点，从而更加准确地描述唑类抗真菌药物的手性代谢特性，为进一步的结构改造及临床用药提供更为合理的建议。
参考文献
[1]陈伟成，刘长海，张海，朱臻宇，赵亮，张国庆，柴逸峰.毛细管电泳手性拆分方法的研发策略[J].药学实践杂志，2010（02）.
[2]刘爱，葛文娜，吴淑燕，许茜，王敏，殷雪琰.手性流动相添加法拆分酮康唑外消旋体[J].色谱，2009（02）.
[3]侯莹，纪松岗，赵亮，孙青龑，柴逸峰.毛细管区带电泳对5种三唑类化合物的手性分离[J].药学实践杂志，2008（03）.
