【关键词】 妊娠期高血压疾病；子痫前期；子痫
文章编号：1003-1383(2011)03-0367-04 中图分类号：R 714.24+6 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.054
妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy,HDP）是目前导致孕妇和围产儿并发症
及死亡的主要原因之一，国内发病率为9.1%～10.4%，约15%妊娠期相关死亡是该病所致，已成为产科研究的重要课题。妊娠期高血压疾病的主要病理基础是全身小动脉痉挛、血管通透性增加、血液黏度增高及组织缺血、缺氧等，表现为高血压、蛋白尿等，严重影响母体健康及胎儿正常发育。本文就近年国内外妊娠期高血压疾病的临床研究作一综述。
病因、发病机制及临床诊断
妊娠期高血压疾病的病因及发病机制至今尚未完全清楚，目前认为该病的发生是多种因素互相参与的综合结果，并发现免疫因子、遗传因子、细胞毒性因子等与该病发生、发展密切相关，由此建立了以免疫学说、遗传学说、胎盘缺血学说及血管内皮损伤学说为主的4种病因学说。以上学说各自具有一定的优势和依据，但均缺乏足够的说服力和证据。对妊娠期高血压疾病病因及发病机制的研究一直是围产医学的重要课题，血管内皮损伤被认为是本病病理改变的中心环节，氧自由基、前列腺素等与内皮损伤相关。当前研究重点多偏于内皮细胞的激活和损伤机制，血管内皮细胞受损时舒张因子（如一氧化氮、前列环素、血管内源性舒张因子等）和收缩因子（血栓素A2）分泌失调，舒张因子减少而收缩因子增多，引起血压升高，导致妊娠期高血压疾病的发生［1］。妊娠期高血压疾病具有母系遗传规律，包括常染色体隐性遗传、多基因遗传、不完全外显常染色体显性遗传、致病基因遗传等，大多学者认为多基因遗传占主要地位，该遗传背景可提高妊娠期高血压疾病的易感性。Kadyrov M等［2］研究发现妊娠期高血压患者的胎盘中常存在滋养细胞不能侵入子宫合适位置、浸润过浅、浸润性滋养细胞数量不足及螺旋动脉重铸失败等，认为胎盘形成缺陷是妊娠期高血压疾病的源头。胎盘生长因子和转化生长因子-β表达异常，可能是血管内皮损伤和滋养细胞功能低下而参与妊娠期高血压疾病的发生和发展。最新的一元化学说观点是多基因遗传造成母体识别胎儿滋养膜抗原能力降低，引起防护性免疫反应减弱及排斥反应增强；滋养细胞浸润能力减低及胎盘前着床，胎盘缺血缺氧、局部细胞免疫反应提高；产生局部氧化应激，大量炎性介质释放、中性粒细胞激活，导致血管内皮直接或间接损伤，进而发生妊娠期高血压疾病［3］。
娠期高血压症有以下四种不同的临床表现：
①妊娠期高血压。血压（BP）高于140/90 mmHg，妊娠20周后或产后24 h内出现，产后12周内血压恢复至正常，无子痫前期的任何系统性症状（尤其是无尿蛋白)，可伴有上腹部不适或血小板减少，只在产后方可进行确诊并与慢性高血压区分。以往妊娠期间收缩压升高≥30 mmHg和（或）舒张压≥15 mmHg的妊娠期高血压，诊断标准因特异性差而被摒弃。如分娩后42 h内血压恢复正常也被称为一过性高血压；而某些情况下妊娠前和妊娠期间血压正常但产后血压升高称为产后高血压［4］。
②子痫前期与子痫。子痫前期可分为轻度和重度子痫前期。轻度常首次出现于孕20周后，BP≥140/90 mmHg，有尿蛋白（≥300 mg/d），可伴有水肿、上腹不适或头痛等症状或血清尿酸≥325 μmol/L；重度则表现为BP≥160/110 mmHg，尿蛋白≥5.0 g/d，血肌酐高于106μmol/L(12 mg/L)，血小板减少（100×109/L以下），微血管病性溶血（乳酸脱氢酶LDH升高），血清转氨酶上升（高于正常2倍以上），持续性头痛或其他脑神经、视觉障碍，持续上腹不适。常规实验室检查（如血小板计数、血清肌酐、尿酸、尿蛋白、肝功能及血红细胞比容等）将有助于鉴别高危妊娠妇女子痫前期及妊娠后期暂时性高血压或慢性高血压。妊娠期高血压一旦出现尿蛋白即归纳为子痫前期。子痫前期患者出现不能用其他原因解释的抽搐或昏迷即诊断为子痫。出现平均动脉压和子宫动脉搏动指数升高，同时，妊娠相关血浆蛋白A和胎盘生长因子减少等指标变化有助于子痫前期和子痫的早期诊断［5］。
③妊娠合并慢性高血压。BP≥140/90 mmHg，孕前或孕20周后诊断高血压且持续至产后12周仍存在。
④慢性高血压并子痫前期。高血压孕妇孕20周前无尿蛋白，之后突然出现蛋白尿升高（≥300 mg/d），BP进一步升高（收缩压或舒张压比以前增加30 mmHg或15 mmHg），或出现血小板减少（＜100×109/L）。
妊娠期高血压的药物治疗
硫酸镁仍然是目前治疗妊娠期高血压疾病的常用药物，其预防及治疗子痫前期和控制子痫抽搐效果较为明显，还用于预防重度子痫发展成子痫及子痫前期临产抽搐。动物实验表明硫酸镁可明显减少妊娠期高血压模型大鼠血浆内皮素的含量，提示硫酸镁可减少血管内皮细胞血浆内皮素的合成和释放［6］。现代医学研究表明硫酸镁的作用不但具有抗惊厥作用，还能影响患者血清中心钠素、内皮素、前列腺素、血管紧张素水平，并降低外周阻力，解除小动脉和远端血管痉挛状态，改善微循环及肾脏、子宫等脏器功能［7］。镁离子可抑制内皮素合成，减少机体对血管紧张素Ⅱ的反应，从而缓解血管痉挛状态。镁作为钙离子通道阻滞剂可降低平滑肌细胞内钙离子水平，解除血管痉挛，通过减少受损内皮细胞内皮素-1（ET-1）而改善内皮细胞损害。血中镁浓度升高后，甲状旁腺激素释放受到抑制，钙离子排泄增加使血钙浓度降低，神经肌肉接头处运动神经终板乙酰胆碱释放减少，从而阻断神经肌肉间传导，达到松弛骨骼肌的目的。我国孕妇体重相对国外较轻，当血清镁离子浓度＞3.0 mmol/L时容易发生镁中毒反应，出现全身肌张力减退、膝反射消失或减退、呼吸困难或心跳停止等，具有一定风险，因此使用过程中应谨慎，注意控制输注速度及检查膝反射等［8］。
妊娠期高血压疾病与原发性高血压和继发于其他疾病的高血压不同，在治疗时机、使用药物及方法上有所区别。妊娠期血压升高多为暂时的，经对症处理或产后大部分患者可恢复正常水平，有观点认为血压升高是为了适应某些病理改变而保护母体和胎儿，但在目前对其基本原理尚未完全清楚的情况下，进行不必要的降压可能是有害而无益处。Ginosar Y等［9］报道降压药在降低血压的同时也降低重要脏器包括子宫胎盘的血流量，会影响胎儿的正常发育。孕妇收缩压≥170 mmHg或舒张压≥105～110 mmHg时，可能造成孕妇脑出血、胎盘早剥及肝肾功能衰竭等，引起胎盘血管收缩、血流量减少，导致胎儿宫内窘迫，严重威胁母婴生命，此时需要降压治疗，使血压快速平稳降至140～150/90～100 mmHg的安全水平。临床常用的药物有钙离子通道阻滞剂（如硝苯地平、尼莫地平）、β-受体阻滞剂（如拉贝洛尔）、直接扩张血管药（如肼苯哒嗪）、中枢性降压药（如甲基多巴）等。钙离子通道阻滞剂能扩张全身血管、抑制平滑肌细胞收缩，与β-受体阻滞剂相比具有较明显的降压效果，无不良新生儿结局，是临床使用的主要药物之一［10］。于红等人［11］采用24 h动态血压监测结果调整硝苯地平治疗妊娠期高血压疾病患者，与常规使用方法（10 mg/次，每天3次）相比，治疗后孕妇和新生儿情况明显较优。肼苯哒嗪也是较理想的降压药，其作用机制是扩张周围血管降低外周阻力，提高心排量，从而降低血压及改善肾血流量和子宫胎盘灌注量，但要注意控制滴速，避免过快而影响胎盘血流量，建议以12.5～25.0 mg加入到5%葡萄糖250～500 ml，从20滴/min起至舒张压降至90～100 mmHg为宜。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂能抑制血管紧张素Ⅰ（ACEⅠ）转换为血管紧张素Ⅱ（ACEⅡ），可扩张小动脉和降低体循环阻力，是治疗心衰时的首选药物，但该药有导致胎儿生长受限、畸形、死胎及新生儿早发性高血压的倾向，使用时应高度慎重［12］。降压药用于重度子痫前期或子痫的治疗应是在采用硫酸镁解痉的基础上，以达到提高治疗效果的目的。
利尿治疗能产生血容量减少、母体电解质紊乱、排钠增加及血中尿酸、尿素氮、红细胞压积升高等不良反应，其后果是加重病理改变、低血钾、低性碱中毒及出现产后血管舒张性休克等，因此仅用于出现有脑水肿、心衰、肺水肿、肾功能衰竭或全身性水肿等指征，利尿剂应符合显效快、短效（一般维持4 h左右）、强效（排水排钠作用强）的要求，目前常用速尿、甘露醇等。重度子痫前期和子痫患者的主要病理变化是血容量不足和血液黏稠，而且随着灌注不良、缺氧、血小板聚集及红细胞塑性能力下降等的加重，血液黏稠度进一步增高，扩容能疏通微循环、增加血容量及降低血液黏稠度，以往曾被认为是妊娠期高血压的基本治疗方法，但目前多数学者一般不主张应用扩容治疗，只在出现严重低蛋白血症、贫血、产时及产后大出血等症状时使用人血白蛋白、血浆或全血进行扩容。
终止妊娠是有效的治疗方法
发生妊娠期高血压综合征后如再出现头痛、眼花、恶心、胸闷甚至呕吐等症状时，提示抽搐随时可能发生，此时为子痫前期，子痫多发于妊娠晚期和临产前，子痫患者表现出抽搐、呼吸停止及面色青紫等，抽搐时间越长胎儿缺氧越严重，产后和围产儿的死亡率及母体并发症明显升高。子痫的救治首先设法控制抽搐，给予安定、硫酸镁、酚妥拉明、地塞米松，必要时结合冬眠合剂治疗是有效的手段。安定具有镇静、抗惊厥作用，减少体内儿茶酚胺的释放，有利于宫颈口扩张和子宫收缩，尤其适用于产前及产程中的子痫，对重度子痫前期也有明显效果，张夏兰等［14］报道应用安定联合NO供体硝酸甘油治疗重度子痫前期患者降压、抑制血小板凝集作用明显，胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及产后出血发生率较低。硫酸镁是目前国内外首选解痉药物，长期以来一直广泛用于妊娠期高血压疾病的治疗，与安定相比，其镇静作用较弱，剂量不够难以迅速解痉，因此临床常需配合少量镇静剂使用［15］。子痫患者抽搐难以控制或烦躁不安表现严重时可考虑使用冬眠合剂（氯丙嗪50 mg、异丙嗪50 mg、杜冷丁100 mg）。其他治疗措施包括预防脑出血，给予强心剂预防充血性心衰等，符合临床指征时应适时终止妊娠［16］。
妊娠期高血压疾病的发病与宫内胎物关系密切，适时终止妊娠是最有效的治疗方法，可以确保母婴的生命安全，降低病死率。临床研究表明34周时胎儿成熟的临界期，对于妊娠期高血压疾病患者在此期间终止妊娠较好，胎儿存活率较高［13］。重度妊娠高血压疾病孕妇围产儿死亡率与孕周成反比，孕周越高病死率越低，但孕妇孕龄越大、病程越长，患者并发症越多、危险性越大，因此终止妊娠应多方面综合考虑。研究发现孕33～36周与孕37周以上新生儿及围产儿病死率无显著性差异，提示孕33周前新生儿窒息和围产儿病死率随孕周的增大而降低，可能由早产、低体重或极低体重所致，而33孕周以后延长孕龄不能降低窒息及病死率［17］。大量临床研究［18，19］表明以下情况可作为终止妊娠的时机：①妊娠期高血压疾病在37周后发病或病情加重者应终止妊娠；②34周前出现危急情况且严重状况持续存在（如多器官损害、严重胎儿生长受限、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫等）应及时终止妊娠；③经硫酸镁治疗中枢神经系统症状持续存在，或降压治疗后血压不能控制者，应不考虑胎龄，于24～48 h内终止妊娠；④子痫抽搐被控制后2 h考虑终止妊娠，避免抽搐再次发生。宫颈条件成熟者在病情得到控制后可行阴道分娩，引产过程加强母婴监控，如病情（包括出现头痛、恶心、呕吐等）加重则果断行剖宫产。剖宫产应综合胎龄、胎儿情况、宫颈评分及分娩情况等考虑进行，适用于有产科指征、宫颈条件不成熟而短时间内不能阴道分娩、引产失败、胎盘功能减退或有胎儿宫内窘迫者。
总之，妊娠期高血压疾病是妊娠期妇女特有的并发症，是多种因素共同参与的结果，但各因素之间的相互联系和作用机制尚未完全证实。目前人们对妊娠期高血压疾病治疗是以患者具体病情而采取相应措施，随着对最佳方案研究的不断深入，将为妊娠期高血压疾病的预防及诊治提供更新的有效途径，以降低孕产妇及围产期婴儿的发病率和病死率。
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(收稿日期：2011-03-01修回日期：2011-04-29)
(编辑：梁明佩)
