［摘要］肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤（如肾小球硬化和肾间质纤维化）是导致慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）进展至终末期肾病的重要因素。其中，p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路能够调控多种核转录因子的表达和生物活性，还可以影响下游炎症介质的合成，并参与炎症细胞的活化，在肾脏疾病炎症损伤中发挥着重要的作用。某些单味中药及其提取物（如大黄素、黄连素）以及一些中药复方（如益肾活血汤）可以通过调节p38MAPK信号通路而影响肾组织内炎症反应，从而，减轻肾小球、肾间质炎症损伤。
［关键词］慢性肾脏病；中药；p38丝裂原活化蛋白激酶；信号通路
［稿件编号］20111227006
［基金项目］江苏省“六大人才高峰”项目（2010WS001）
［通信作者］*万毅刚，Tel：（025）8330461670600，Email：wyg68918@sinacom
［作者简介］赵青，硕士研究生，Tel：15005152773，Email：qq443922489@126com
目前，在世界范围内慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为危害公众健康的常见病和多发病[1]。据报道，在CKD的发展过程中，肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤（如肾小球硬化和肾间质纤维化）是导致CKD进展至终末期肾病的重要因素[23]。肾组织炎症反应的病理特征主要是指炎症细胞（inflammatory cell）在肾小球和肾间质内的浸润、活化以及相关信号通路的激活。包括巨噬细胞（macrophage，MΦ）、T淋巴细胞（T lymphocyte）在内的炎症细胞被激活后，可以通过炎性细胞因子和炎症介质的产生和表达，促进炎症细胞的浸润而加剧肾小球、肾间质的炎症损伤[4]。
研究表明，在病理状态下，肾组织的炎症反应受多条炎症相关信号通路（signaling pathway）调控的，这些信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶家族（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）信号通路[5]、核因子（nuclear factor，NF）κB信号通路[6]等。另外，炎性细胞因子和炎症介质本身，尤其是转化生长因子（transforming growth factor，TGF）β1、血小板源生长因子（plateletderived growth factor，PDGF）、白介素（interleukin，IL）等，还可以激发其下游的信号通路，将其信号转导至细胞核内，调控核内相应靶基因的转录或表达，最终，产生炎症效应。据国内外的学者报道，某些单味中药及其提取物（如大黄素、黄连素）以及一些中药复方（如益肾活血汤）可以通过调节肾组织p38MAPK信号通路而抑制炎症细胞的活性，影响炎性细胞因子、炎症介质的产生、表达以及炎症细胞在肾组织内的浸润，从而，改善肾组织的炎症损伤，延缓CKD进展。
1p38MAPK信号通路的组成和信号转导机制
p38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶，广泛存在于细胞质与细胞核中[78]。目前，已发现p38MAPK有6种同型异构体，分别是p38α1/α2，p38β1/β2，p38γ和p38δ。其中，p38α和p38β几乎在所有组织中表达，而p38γ主要在骨骼肌表达，p38δ主要在肺和肾组织表达[9]。所有p38MAPK在结构上均存在苏氨酸（threonine，T）和酪氨酸（tyrosine，Y）位点，可被各自特异性的MAPK激酶（kinase，K）选择性激活，从而，诱导p38MAPK磷酸化而发挥各自的功能。
p38MAPK信号通路与其他MAPKs信号转导途径类似，都具有3级激酶级联反应的特点[10]，即“MAPK激酶激酶（MAPK kinase kinase，MAPKKK）→MAPK激酶（MAPK kinase，MAPKK或MKK）→MAPK”，该级联反应启动后，能作用于转录因子，调节特定基因的表达。首先，作为p38MAPK信号途径的上游启动因子，外界细胞因子（如TGFβ，PDGF等）、炎症因子（如IL1、肿瘤坏死因子α等）以及细胞应激（如紫外线、热休克、渗透压、牵张、剪切力、缺血再灌注等）等因素刺激细胞后，MAPKKK被磷酸化而激活，然后，再激活MAPKK。MAPKK具有磷酸化苏氨酸/酪氨酸残基的双特异功能，尤其是MKK3/MKK6对p38MAPK有高度特异性的活化作用[11]。活化后的p38MAPK可以进入细胞核内，调控多种核转录因子，如环磷腺苷反应元件连接蛋白（cyclic adenosine aonophosphate response element binding protein，CREB），转录激活因子（activated transfer factor，ATF）2，NFκB等基因的表达和生物活性，还可以影响多种炎性细胞因子，如TGFβ1，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α，IL等的合成，并参与炎症细胞的活化。
研究表明，在肾脏疾病中，TGFβ1作为上游的启动信号或下游的信号产物，对于p38MAPK通路的信号转导至关重要。TGFβ属于生长因子超家族。哺乳动物组织中存在3种TGFβ亚型（TGFβ1～3），生物特性基本相同，其中，TGFβ1作为介导细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积的重要因子，其所占比例最高。TGFβ1受体（TGFβ receptor，TβR）有2个亚型（TβRⅠ，TβRⅡ）。在肾脏固有细胞中存在TGFβ1受体蛋白，它们与p38MAPK之间存在着明显的相互作用。一方面，TGFβ1在信号通路的上游通过激发p38MAPK的活性而发挥其生物活性；另一方面，TGFβ1在下游作为p38MAPK信号通路的产物，其合成增多而加剧肾小球硬化和肾间质纤维化[1213]。因此，通过干预p38MAPK信号通路中关键信号分子——磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，pp38MAPK），MAPK激酶，TGFβ1等表达就有可能改善其炎症效应，延缓CKD进展。
