摘要：目的 观察真武汤对心肾综合征患者肾微循环及肾功能的影响。方法 将80例心肾综合征患者随机分成两组，每组40例。并选取20名健康体检者作为健康组。治疗组与对照组均采用常规西药治疗，治疗组加用真武汤治疗，观察两组临床症状、中医证候积分改善情况，测定两组血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、B型钠尿肽（BNP）水平，对患者右肾进行超声造影，评估肾微循环灌注情况，并与健康组比较。结果 治疗组临床疗效和中医证候疗效总有效率（85.0%和95.0%）明显高于对照组（60.0%和25.0%）。两组患者治疗前血Scr、BUN及BNP明显高于健康组(P<0.01)；治疗后两组上述指标均下降(P<0.05)，但治疗组下降幅度大于对照组，达峰时间、峰值强度减半时间缩短，两组差异具有统计学意义。结论 心肾综合征患者常规西药联合真武汤治疗，可增强肾微循环灌注及肾功能，改善临床症状。
关键词：心肾综合征；真武汤；肾微循环；肾功能
中图分类号：R541 R289.5 文献标识码：B 文章编号：1672-1349（2012）01-0027-03
The Influence of Zhenwu Decoction on Renal Microcirculation and Renal Function in Patients with Cardiorenal Syndrome
Ouyang Qiufang,Huang Ziyang,You Tao,et alThe Second Affiliated People’s Hospital,Fujian University of Traditional Chinese Medicine (Fuzhou 350003)
Abstract：Objective To study the effects of Zhenwu decoction (ZWD) on renal microcirculation and renal function in patients (pts) with cardiorenal syndrome (CRS).Methods Eighty pts with CRS were randomly divided into two groups:The treatment group (n=40） treated with ZWD and conventional western medicine,and the control group (n=40) treated with conventional western medicine alone.Twenty healthy individuals were as normal control group.The clinical symptoms and traditional Chinese medicine(TCM) syndrome scores were observed.The levels of blood urea nitrogen (BUN),serum creatinin (Scr),and brain natriuretic peptide (BNP) were detected before and after treatment.Renal microcirculation was evaluated by contrast-enhanced ultrasonography.All indices were compared with those in the normal control group.Results The total effective rate in clinical symptoms and TCM syndrome score in the treatment group were 85.0% and 95.0%,respectively,which were significantly higher than that in the control group (60.0% and 25.0%,respectively).Serum levels of BUN,Scr,and BNP were obviously higher before treatment in comparison with that in the normal control group (P<0.01),and reduced markedly after treatment in the treatment group and the control group (P<0.05).Compared with the control group,peak intensity was enhanced，time to peak intensity and time to half of peak intensity were reduced in the treatment group (P<0.05).Conclusion Routine western medicine with ZWD could enhance renal microcirculation,improve renal function and ameliorate clinical symptoms.
Key words:cardiorenal syndrome;Zhenwu decoction;renal microcirculation;renal function
心肾交集疾病是近年来较为引人关注的临床医学问题之一。心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指心脏或肾脏对另一器官的功能损害不能补偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭。该类患者临床多见而且缺少规范的治疗方法［1］。真武汤出自《伤寒论》，具有温补心肾、益气行水之功效。本文通过超声造影评估心肾综合征患者肾微循环灌注情况，并用真武汤干预，旨在探讨真武汤对心肾综合征患者肾微循环及肾功能的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象 参照美国ACC/AHA心衰分级新指南及肾功能不全标准［2］，选择符合新指南中C级~D级，且血肌酐（Scr)133 μmol/L~442 μmol/L患者。选择2008年1月—2011年5月我院住院慢性心力衰竭并发肾功能不全患者83例，男51例，女32例，年龄47岁~78岁(59.5岁±9.6岁)。随机双盲法分为治疗组（42例）和对照组（41例）。最终共有80例患者完成观察，治疗组脱落2例，对照组脱落1例。基础疾病包括冠心病35例，高血压性心脏病15例，各种心律失常11例，风湿性心瓣膜病9例，扩张型心肌病5例，肺源性心脏病3例，主动脉瓣四叶瓣畸1例，酒精中毒性心肌病1例。排除标准：高血钾(>5.5 mmol /L)；双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄伴孤立肾；妊娠哺乳期妇女；对血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。两组病例的年龄、性别、基础疾病、心功能分级及肾功能不全分级差异具有可比性。另选20名同期来我院体检者为健康组，皆无心、肝、肾等重要脏器疾病。
1.2 治疗方法 两组患者均常规西药治疗，酌情选用苯那普利、呋塞米、美托洛尔、螺内酯、地高辛或毛花苷-C（西地兰）；纠正水、电解质酸碱平衡失调，纠正心律失常。治疗组在对照组基础上加服真武汤颗粒(院内制剂，10 g。处方:熟附子6 g，茯苓9 g，白芍9 g，白术6 g，生姜9 g)，每日1包，每日3次。两组疗程均为1个月。
1.3 观察方法
1.3.1 临床观察项目 治疗前后采用积分法观察主要中医临床症候变化情况。按症状轻重分为四级。0分：无症状；2分：偶有症状但不明显，不影响日常工作生活；4分：症状较为常见，轻度影响日常工作生活；6分：症状严重，频繁出现，且影响工作及生活。根据心肾阳虚或阳虚水泛证候：腰酸乏力；畏寒怕冷；尿少水肿；胸闷、胸痛、心悸、气短、气急；便溏；舌淡胖边有齿痕；脉沉细或迟或结代；腰酸膝冷。
1.3.2 实验室检查项目 所有病例均于治疗前及治疗后检测：血尿素氮(BUN)、肌酐（Scr）、血浆B型钠尿肽(BNP)。健康组于体检当日取血检测其血浆Scr、BUN及BNP。
1.3.3 超声造影 患者左侧卧位，观察右侧肾脏。先用彩色超声诊断仪(Esaote My Lab90型)对肾脏进行常规超声检查，获得肾脏长轴满意图像后进入超声造影模式。经肘静脉注入SonoVue(Bracco，Italy)造影剂1.2 mL，尾随5 mL生理盐水快速冲洗管道。分别观察右肾实质造影效果和持续时间的变化。并以近场右肾皮质的中极近被膜区为感兴趣区，应用仪器内置的声学定量时间强度分析软件获得肾脏皮质灌注时间-强度拟和曲线相关造影参数，包括峰值强度(peak intensity，PI )、达峰时间(time to peak intensity，TP)、峰值强度减半时间（time to half of peak intensity，HPT）。
1.3.4 临床疗效判定标准 显效：心功能改善2级以上，而未达到Ⅰ级，症状基本消失；水肿全部消退；每日尿量>1 500 mL。有效：心功能改善1级，症状有所改善；水肿大部分消退，但胫前部及踝部有凹陷性水肿；每日尿量400 mL~1 500 mL。无效：心功能无改善；水肿消退不明显甚至加重；每日尿量<400 mL。
1.3.5 中医证候疗效 参照2002年《中药新药临床研究指导原则》［3］。显效：治疗后证候疗效率≥70%；有效：治疗后证候疗效率≥30%，<70%；无效：治疗后证候疗效率<30%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，疗效比较采用Wilcoxon秩和检验，有效率比较采用卡方检验，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间两两比较方差齐性时采用LSD检验，方差不齐性时则采用Dunnett’sT3检验。
2 结 果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组、对照组总有效率分别为85.0%和60.0%；组间临床疗效比较，经秩和检验，差异有统计学意义（P<0.05）。详见表1。
2.2 对尿量的影响 治疗组治疗后，患者尿量增加（905.5 mL/24 h±356.9 mL/24 h vs 1 243.8 mL/24 h±414.4 mL/24 h，P<0.05），与对照组治疗后比较(1 243.8 mL/24 h±414.4 mL/24 h vs 1 027.4 mL/24 h±407.2 mL/24 h，P=0.021)有统计学意义 。
2.3 中医证候疗效比较（见表2）
2.4 两组血Scr、BUN、BNP比较 两组治疗前血浆Scr、BUN、BNP水平均高于健康组，而两组间治疗前各指标无统计学意义。治疗后两组各指标较治疗前有显著下降，治疗组下降优于对照组（P＜0.05）。详见表3。
2.5 超声造影时间-强度曲线量化参数比较 治疗组与对照组患者治疗前PI低于健康组，而两组间治疗前PI、TP、HPT差异无统计学意义。两组治疗后与治疗前比较，PI上升，TP、HPT缩短，两组比较有统计学意义。但治疗组PI、TP、HPT改善情况明显大于对照组。详见表4。
3 讨 论
肾脏是一个血流丰富的器官，占心输出量的 20%~25%，其中 94%供给肾皮质，约 5%供应外髓，其余不到1%供应内髓。肾血流两次通过毛细血管网，肾动脉由腹主动脉发出，于肾内分出段动脉，叶间动脉，弓形动脉，小叶间动脉，入球小动脉，肾小球毛细血管网，出球小动脉，管周毛细血管网，小叶间静脉，弓形静脉，叶间静脉，肾静脉回右房。慢性肾病时肾小球硬化和肾间质纤维化，导致毛细血管床数量减少，肾皮质血流灌注降低。心衰时由于肾素血管紧张素系统及交感神经系统过度激活、一氧化氮与活性氧的平衡破坏、内皮功能紊乱等因素，均可导致肾内血管收缩，肾小球血管内皮细胞增殖，血管平滑肌细胞的炎症反应而造成肾微循环灌注减少。
实时灰阶超声造影是一种超声新技术，造影剂声诺维（SonoVue）不进入血管外间质，不受肾小球滤过和肾小管转运的影响，可真实反映肾脏血流微循环灌注情况［4］。根据组织声学强度随时间变化关系建立的时间-强度曲线与血流变化有良好相关性［5,6］。量化参数中峰值强度指造影剂在局部切面增强最显著的强度，反映单位时间造影剂到达此切面的最大剂量，与肾实质的血流量成线性相关。达峰时间是指造影剂开始进入组织到增强达到最大强度的时间，可反映造影剂进入组织的灌注速度。峰值强度减半时间代表微泡的廓清速率，与肾毛细血管血流阻力相关，阻力增加，血流速度减慢，血流淤滞在毛细血管床，微泡廓清速率减慢，峰值强度减半时间延长。苗立英等［7］通过造影研究了弥漫性肾病患者的肾血流改变情况，发现肾实质增强速度较正常肾慢，且峰值强度低，造影剂廓清时间长。谢晋国等［8］制作犬急性心功能不全模型后，进行肾超声造影检查，发现肾实质微血管血流量、微血管血流速度显著下降，肾皮质比髓质更明显。另有研究报道，在西药常规治疗基础上服用真武汤及抵挡汤，可提高心肾综合征患者左室射血分数，提高内生肌酐清除率［9］，改善心肾功能。而本研究发现，CRS患者肾循环灌注减少，峰值强度降低，达峰时间、峰值强度减半时间延长，而在西药常规治疗基础上服用真武汤治疗，可改善肾微循环及肾功能，减轻水肿症状。
真武汤是温阳行气活血利水经方，由熟附子、茯苓、白术、白芍、生姜组成。方中附子温肾壮阳，化气利水，为君药；茯苓甘温健脾利水，生姜辛温发散水气，此二味协君药以温阳散寒，化气行水，为臣药；白术苦甘而温，健脾燥湿；白芍养血和阴，柔肝止痛，利小便并监制附子之温燥，为佐药。诸药合用，共奏温肾健脾，化气利水之效。现代药理研究表明，附子不仅具有强心、升压、扩张外周血管的作用，而且具有抗炎、增强机体抗氧化能力的作用；白术对肠管活动有双向调节作用：当肠管兴奋时呈抑制作用，而肠管抑制时则呈兴奋作用，还有保肝、利胆、利尿、抗血凝等；茯苓提取物有利尿、镇静、增加心肌收缩力、增强免疫功能的作用；白芍能增强机体的细胞免疫功能，其主要成分芍药苷还有很好的解痉作用；而生姜提取物促进消化液分泌，保护胃黏膜，镇痛，镇吐，兴奋血管运动中枢、呼吸中枢。
本研究发现，真武汤对CRS肾微循环灌注、水肿、尿量改善情况有独特优势。而目前，利尿剂抵抗是现代医学心力衰竭治疗所面临的困境，对这种患者往往需要利尿剂更积极的强化治疗，但是大剂量利尿剂与病死率呈正相关。“血不利则为水”，从中医理论出发，以温阳、活血、利水为法治，通过温阳，增强机体功能活动的动力；活血，改善血流郁滞、阻遏的状态从而达到利水的目的，为利尿剂抵抗的治疗带来一个全新视角［10］。另外，西药作为单分子药物，采用的是单靶点的拮抗性治疗模式，因其靶标精确，西药在治疗单一靶点的疾病方面，具有明显的优势，但是，对这种多靶点、复杂网络疾病（如CRS）的治疗却存在明显不足，而中医方剂一般由多味中药组成，各药物通过君、臣、佐、使配伍组合，采用多靶点、多环节、多层次的整体性调节方式，心肾同治，标本兼顾，为中药防病CRS提供了广阔空间。
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作者简介:欧阳秋芳（1976—），女，主治医师，博士，现工作于福建中医药大学附属第二人民医院（邮编： 350003）；黄子扬，工作于福建医科大学附属第二医院；赵红佳、游涛、许荣、陈明艳，工作于福建中医药大学附属第二人民医院。
（收稿日期：2011-09-23)
（本文编辑王雅洁）
