[摘要]根尖外吸收是继发于正畸牙齿移动的常见临床并发症，轻度的吸收在停止加力后一段时间可自行修复，但中重度的牙根吸收临床上尚缺乏有效对策。为避免这些并发症的出现，国内外学者展开了大量探索。迄今为止，大量体外和动物实验研究对根吸收的修复提供了新的见解和方法。本文主要从药物和物理治疗两个角度总结了可影响牙根吸收修复的相关方法，所提及的方法中对牙根修复的作用原理基本为上调相关矿化因子比值，促进成牙骨质细胞生成，提高牙骨质矿化和沉积。其中，低强度脉冲和低水平激光在治疗过程中还可进一步修复正畸所造成的牙周组织损伤。但这些方法均处于实验阶段，由于牙根吸收的高发性和不可预测性，寻找牙根修复的最佳方法和临床应用，还需进一步研究。
[关键词]正畸；牙根吸收；牙根修复；药物；物理治疗
[中图分类号]R783.5 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）04-0152-03
Effect of Durg Treatment and Physiotherapy on Orthodontical Root Resorption Repair：the Present Status of Research
LIN Su-ai，GUAN Ling，LI Hui，WANG Li-hua，LIU Ming-yue，WANG Xiao-feng，ZHOU Shan
（Harbin Medical University，Harbin 150006，Heilongjiang，China）
Abstract： External apical root resorption is a frequent clinical complication secondary to orthodontic tooth movement. Mild root resorption can be repaired by stopping force.However，there is no effective countermeasure for moderate and severe root resorption in clinic.In order to avoid these complications，domestic and foreign scholars have launched a great deal of exploration.Todata，a substantial number of in vitro and in vivo studies have supplied data that provides new insights into root resorption.The paper summarizes the relevant methods which can affect root resorption from medicine and physics aspests.Some action principles of repair are described in these methods.These action principles include increasing the ratio of related mineralization factors，promoting the producing of cementoblast，improving the mineralization of cementum and raising the deposition of cementoblast.The orthodontic can cause periodontal tissue injuries.Low-level laser therapy and low-intensity pulsed ultrasound，which are mentioned in the summarize，can also repair periodontal tissue injuries. However，these methods are in the experimental stage.Due to the high incidence rate and unpredictability of root resorption in the orthodontic，finding the best method and clinical application of root resurfacing needs further study.
Key words： orthodontics； root resorption； rootrepair； drug； physiotherapy
在正畸治療过程中，超过90%的患者会出现根尖外吸收现象，甚至有15%以上会出现无法修复的严重根尖吸收，从而引起冠根比例失调、牙髓炎等后果[1]。因此，学者们针对如何促进牙根吸收后的修复，从多方面进行了探索，部分方法已初见成效，并在口腔领域有所应用。本文对国内外学者在牙根吸收修复的生物学基础以及相关药物和物理方法的应用对正畸牙根吸收和修复影响的研究现状作一综述。
1 牙根吸收修复的生物学基础
正畸性牙根吸收属于牙根表面的初期炎性吸收，通常表现在根尖部，伴有牙周膜的炎性改变和牙骨质吸收。因此，牙根的修复主要为成牙骨质细胞对牙骨质的修复和牙周膜的重建。参与牙骨质吸收-修复转换活动的调控因子有很多，如β1、TGF-β等通过调节骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）和核因子-kB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kB ligand， RANKL）的比值，抑制破骨细胞生长和增殖，活化成骨细胞[2]，而碱性磷酸酶（ALP）为牙骨质细胞分化的标志。牙根吸收修复过程与骨组织修复过程类似，牙根吸收区域清除坏死组织或减少牙根受力后一段时间，破牙骨质细胞丧失活性，吸收情况停止[3]，但修复开始的时间还未有确切的范围[4]，并且牙骨质的修复潜能远低于骨组织，根尖变短牙根吸收无自主修复能力。在国内外研究中部分学者通过调节调控因子比值等方法加快修复基质的沉积和钙化，促进牙骨质的修复。
2 物理方法对牙根吸收修复的影响
2.1 低强度脉冲超声：低强度脉冲超声（low- intensity pulsed ultrasound，LIPUS）是一种可加快骨组织修复，刺激牙体组织形成的非侵入性物理治疗方法。目前，在口腔领域被用于治疗颞下颌关节紊乱的治疗。李晓彦[5]等学者研究指出，超声可影响牙周膜中的TGF-β1，从而上调OPG/ RANKL的比值，刺激骨蛋白，促进骨桥和骨连蛋白的表达[6]，促进牙骨质细胞生成和成纤维细胞的增殖和转化。同时，还具有一定的抗炎作用。体外细胞实验表明，LIPUS强度在30～50mW/cm2时促进牙根修复的效果最佳[7]。以上研究对临床应用提供了可靠的理论依据，但还需进一步探寻在正畸领域中疗效最佳的超声频率。
2.2 低水平激光（Low-level laser therapy，LLLT）：低水平激光可影响细胞功能的增殖和迁移，在组织再生中起重要作用[8]。目前，已明确LLLT可促进细胞的迁移，刺激胶原细胞的沉积，增加骨形成蛋白并提高相关酶活性。从而完成骨组织和牙周组织的再生。LLLT对牙根修复的作用尚有争议，段娇红[9]等应用18J/cm2 激光对牙根进行照射，发现对早期吸收有抑制效果，暂无发现与牙根修复的关系。而Bozkurt等[10]通过体外实验研究，发现LLLT可调节相关矿化组织基因mRNA的表达，诱导矿化成牙骨质细胞结节的形成。也有学者认为激光的使用应作为辅助工具，激光的单独作用是无效的[11]。然而，激光生物刺激本身有抑制、刺激、积累、抛物线效应的特点。不同参数对结果又直接影响，现阶段对于激光的应用还未制定统一的参数标准。优化光治疗所需的参数，以获得良好的结果，需要提供更准确的比较。
3 药物对正畸牙根吸收的影响
3.1 釉基质蛋白及其衍生物：釉基质蛋白（enamel matrix proteins，EMPs）是牙釉质形成期间由成釉器分泌的一种具有矿化釉质作用的物质。釉基质蛋白衍生物（EMD）是成骨促进因子，可促进牙囊细胞分化为成牙骨质细胞和成骨细胞。已有研究证实，EMPs在临床应用中可促进牙周膜及牙槽骨的重建。以Hammastrom为代表的学者[12]发现磨除牙骨质的猴牙用EMPs进行治疗后牙本质表面有新生无细胞性牙骨质形成。同时，胡琴等[13]研究发现，适宜浓度的EMPs可促进正畸后的牙根修复，进一步证明了EMPs可促进正畸过程中的炎性牙根吸收的牙骨质修复。目前，EMD已广泛应用于牙周病和牙种植等方面，但EMD对牙根吸收修复的作用还需进一步研究。
3.2 甲状旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）：甲状旁腺素是重要的骨代谢调节剂，王生瑜等[14]研究发现，皮下间断注射PTH于大鼠正畸加力模型，在牙根修复后期可上调OPG/RANKL比值，抑制破骨细胞增殖，活化成骨细胞，促进牙周愈合[15]。国外学者细化了PTH在促进牙根修复过程中的作用机制，PTH在提高牙骨質矿化和沉积的过程中，影响了骨涎蛋白，骨蛋白等生物标志物，并且提高了ALP[16]，从而促进成牙骨质细胞和骨细胞的形成。目前，PTH加快牙本质细胞分化，抑制牙槽骨吸收的作用已被广泛认可，前人大量的研究对PTH在正畸领域牙根吸收修复的临床应用提供了一定的理论依据。
3.3 熊果酸（ursolic acid，UA）：熊果酸属于五环三萜类化合物，其毒性低、不良反应少，有促进新骨形成和抑制骨吸收的作用[17]。在成骨细胞分化过程当中，熊果酸可以上调矿化相关基因的表达，通过 BMP/Smads通路促进成牙骨质细胞分化[18]。经学者研究发现，不同浓度UA对骨形成的作用不同。在一定浓度的情况下，能够促进骨质细胞增殖，快速的形成矿化结节[19]。而高浓度UA可明显抑制OC。浓度<10.0μmol·L-1时较适宜，此时对OC的抑制作用有时间依赖性，UA促进牙骨质细胞生成的适宜浓度还有待进一步研究。
3.4 地塞米松（Dexamethasone，DXM）：地塞米松是糖皮质激素的一种，可促进间充质细胞加速分化为成骨细胞。通过研究，Park[20]进一步确定了地塞米松对成骨细胞分化有促进作用。陈瑾[21]等研究了地塞米松在不同浓度下对成牙骨质细胞株 OCCM-30的影响，在成牙骨质细胞中，有很多钙化结节存在，且相关矿化基因和决定骨形成速率的相关转录因子Runx-2出现显著提高，证实地塞米松有助于成牙骨质细胞发挥和强化矿化能力，同时能够抑制牙根吸收并促进修复。虽然地塞米松被常规用作成骨细胞分化的经典诱导剂，但其用途也受到了限制，对不同种类的成骨细胞的影响不同。由于成牙骨质细胞与成骨细胞的相似性，DXM对成牙骨质细胞的分化是否也有限制性，需进一步研究。
3.5 鲑降钙素（Salmon Calcitonin）：鲑降钙素目前多用于治疗骨质疏松伴骨疼痛、老年骨质疏松、高钙危象等。降钙素（Calcitonin，CT）可调节人体内钙磷代谢，降低破骨细胞分化的活性[22]，提高成骨细胞钙离子含量，从而抑制破骨细胞对骨的吸收。徐衍喆[23]将降钙素用于大鼠正畸模型的研究，正畸加力后根尖周注射降钙素组与对照组相比根吸收程度明显减小。证实注射鲑降钙素至根尖周围组织，对修复大鼠牙根吸收有显著作用。
3.6 淫羊藿苷（Icariin）：淫羊藿苷是源自于淫羊藿的一种单体成分，无毒副作用，在骨科方面被广泛应用。对骨组织有诱导修复和促进再生的效用；在体外与成骨细胞共同培养，调节矿化过程，上调成骨细胞BMP-2、SMAD4、Cbfa1/Runx2、OPG 的表达，抑制RANKL的表达，并有助于骨髓间充质干细胞加快向成骨细胞分化，对破骨细胞有抑制作用[24]。王峰等[25]给大鼠进行扩弓模拟牙根吸收，实验组用淫羊藿苷给大鼠灌胃，能够显著抑制牙根吸收活动，控制和降低吸收程度，对牙根修复作用尚不明确。
综上所述，正畸加力停止后一段时间， 正畸牙根的吸收可有一定程度的自我修复，但修复的周期不明。现阶段的研究主要集中在超声和激光生物两种物理治疗方法，以及有效抑制骨吸收，促进骨形成，加速牙周愈合和促进牙骨质沉积的相关药物研究。实验多在体外或动物体上进行，部分药物已证实可在正畸过程中或正畸结束后加速牙根修复，但不同浓度、激光或超声剂量作用于牙体组织和牙周组织的修复有显著差异甚至产生反作用。对于相关的药物剂量，作用时间和部位，最佳的使用浓度以及对人体是否能达到相同的效果还需要进一步的研究。
[参考文献]
[1]Maue`s CP， do Nascimento RR， Vilella Ode V.Severe root resorption resulting from orthodontic treatment：prevalence and risk factors[J].Dental Press J Orthod，2015，20（1）：52-58.
[2]Fox SW，Lovibond AC.Current insights into the role of transforming growth factor-beta in bone resorption[J].Mol Cel Endocrinol，2005，243（1-2）：19-26.
[3]Makedonas D，Lund H，Hansen K.Rootresorption diagnosed with cone beam computed tomography after 6 months and at the end of orthodontic treatment with fixed appliances[J].Angle Orthod，2013，83（3）：389-393.
[4]尹清志，张蓓，王首军.正畸治疗前后上中切牙牙根吸收及自行修复的临床观察[J].河北医药，2013，1（35）：115-116.
[5]李曉彦，霍俊滨，霍娜，等.超声对大鼠牙骨质修复过程中 TGF-β1表达和OPG/RANKL表达比值的影响[J].口腔颌面修复学杂志，2013，1（14）：11-15.
[6]Lim K，Kim J，Seonwoo H，et al. In vitro effects of low-intensity pulsed ultrasound stimulation on the osteogenic differentiation of human alveolar bone-derived mesenchymal stem cells for tooth tissue engineering[J].Biomed Res Int，2013，2013：269724.
[7]Tanaka E，Kuroda S，Horiuchi S，et al.Low-intensity pulsed ultrasound in dentofacial tissue engineering[J].Ann Biomed Eng，2015，43（4）：871-886.
[8]Tschon M，Incerti-Parenti S，Cepollaro S，et al. Photobiomodulation with low-level diode laser promotes osteoblast migration in an in vitro micro wound model[J].J Biomed Opt，2015，20（7）：78002.
[9]段娇红，张扬.低水平激光照射对大鼠第一磨牙牙根吸收早期修复的影响[J].临床军医杂志，2014，7（42）：665-675.
[10]Bozkurt SB，Hakki EE，Kayis SA，et al.Biostimulation with diode laser positively regulates cementoblastfunctions，in vitro[J].Lasers Med Sci，2017，32（4）：911-919.
[11]Fekrazad R，Asefi S，Allahdadi M，et al.Effect of Photobiomodulation on Mesenchymal Stem Cells[J].Photomed Laser Surg，2016，34（11）：533-542.
[12]Hammarstrom L，Heijl L，Gestrelius S.Periodontal regeneration in a buccal dehiscence model in monkeys after application of enamel matrix proteins [J].J Clin Periodontol，1997，24（9 Pt 2）：669-677.
[13]胡琴，徐小淋，周建萍，等.釉基质蛋白衍生物对大鼠牙移动后复发和牙根修复的影响[J].上海口腔医学，2017，2（26）：156-161.
[14]王生瑜，袁小平.甲状旁腺素对大鼠正畸牙根吸收后修复期破骨细胞的影响[J].重庆医学，2013，42（30）：3644-3646.
[15]Vasconcelos DF，Marques MR，Benatti BB，etal.Intermittent parathyroid hormone administration improves periodontal healing in rats[J].J Periodontol，2014，85（5）：721-8.
[16]Li Y，Huz，Zhou C，et al.Intermittent Parathyroid hormone（PTH） promotes cementogenesis and alleviates the catabolic effects[J].BMC Cell Biol，2017，18（1）：19.
[17]Jiang C，Xiao F，Gu X，et al.Inhibitory effects of ursolic acid onosteoclastogenesis and titanium particle-induced osteolysis are mediatedprimarily via suppression of NF-κBsignaling[J].Biochimie，2015， 111：107-118.
[18]王玉琢.熊果酸对成牙骨质细胞增殖及矿化功能的影响[D].吉林：吉林大学，2016.
[19]王思涵，姜欢，于航，等.不同濃度熊果酸对破骨细胞增殖分化的作用及其意义[J].吉林大学学报，2017，2（43）：236-240.
[20]Park JB. The effects of dexamethasone， ascorbic acid， and beta-glycerophosphate on osteoblastic differentiation by regulating estrogen receptor and osteopontinexpression[J].J Surg Res，2012，173（1）：99-104.
[21]陈瑾，兰泽栋，陈良娇，等.地塞米松对成牙骨质细胞增殖和矿化功能的调节作用[J].中国美容医学，2014，13（23）：1071-1075.
[22]Shyu JF，Shih C，Tseng CY，et al.Calcitonin induces podosome disassembly and detachment of osteoclasts by modulating Pyk2 and Src activities[J].Bone，2007，40（5）：1329-1342.
[23]徐衍喆.鲑降钙素对大鼠牙根吸收修复相关细胞因子表达影响的实验研究[D].南昌：南昌大学医学院，2013.
[24]Ma CN，Zhou J，Ge BF，et al.Icariin induces osteoblast differentiation and mineralization without dexamethasone in vitro[J].Planta Med，2013，79（16）：1501-1508.
[25]王峰，刘志峰，陆怀秀，等.淫羊藿苷对正畸快速扩弓致大鼠牙根吸收抑制作用的扫描电镜观察[J].牙体牙髓牙周病学杂志，2013，23（11）：
685-712.
