[摘要] 缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1（HIF-1），HIF-1与肿瘤有密切关系，主要因其表达受多种因素的调节，尤其是缺氧、肿瘤基因等，其可调控多种靶基因的转录，如肿瘤血管生成、糖类代谢等，促进肿瘤的浸润、生长及转移。近年来，在肿瘤学研究中，HIF-1成为研究的一个热点。本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述。
[关键词] 缺氧诱导因子-1；宫颈癌；发病机制
[中图分类号] R711.74[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（a）-0191-03
Role of hypoxia inducible factor-1 in the pathogenesis of cervical carcinoma
GUAN Tao1 TIAN Xiao-yu2▲ ZHANG Rui3
1.Department of Obstetrics and Gynecology,Luoyang Petrochemical Hospital,Luoyang 471012,China;2.The First Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology,Luoyang 471012,China;3.Department of Basic Medicine,Xinxiang Medical University 453000,China
[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.
[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis
宫颈癌在妇科恶性肿瘤中较为常见。该病发病年龄逐渐趋于年轻化，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁广大妇女的生殖健康。在肿瘤微环境下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种非常重要的调节因子，其作用主要在于促进肿瘤血管生成、肿瘤生长及侵袭性方面，近年来，有研究报道认为缺氧诱导因子-1（HIF-1）与宫颈癌的关系密切。现对HIF-1的生物学特性、其在肿瘤发生机制中的研究及其与宫颈癌的关系作简要概述。
1 HIF-1的结构特点
HIF-1是在缺氧条件下的一种转录因子，主要存在于哺乳动物和人体的细胞内，HIF-1的蛋白水平及DNA结合活性在肿瘤的缺氧环境中均有增加，在调节缺氧诱导的基因表达中起至关重要的作用，与肿瘤的生物学行为有密切的关系。其是一种二聚体蛋白聚合物，主要由120 kD的α亚单位（HIF-1α）与91~94 kD的β亚单位（HIF-1β）所组成，HIF-1的活性主要由HIF-1α所决定[1]。体内14号染色体包括了HIF-1α基因，其eDNA的总长度为3720 bp，编码的氨基酸有826个，有两个相对独立的羧基端的反式激活域，抑制结构域存在于两者之间，常氧下HIF-1α转录激活会受到该结构域抑制；HIF-1与HIF-1β在核内的稳定性维持、形成DNA结合及二聚体后构象变化等有关。
2 HIF-1的活性调节及功能
细胞氧浓度会高度调控HIF-1活性水平和HIF-1α的蛋白表达。在常氧条件下，HIF-1α合成后会很快降解，HIF-1α蛋白几乎检测不到。在缺氧的条件下，会阻碍HIF-1α降解，在细胞质进入细胞核后，HIF-1α与HIF-1β会发生二聚化，以此形成了一个稳定的HIF-1。缺氧时HIF-1α的蛋白可在细胞核内积聚，故HIF-1α蛋白的表达用免疫组织化学法能够测出。当前，有研究资料证实，蛋白磷酸化、蛋白表达、降解及稳定性、转录水平的上调以及在细胞内的定位和配体的结合能力主要为HIF-1的活性调节机制。肿瘤细胞在缺氧时，CTAD诱导辅激活蛋白入核，结合了缺氧反应基因上的HIF-1和HIF结合位点，从而形成了转录起始复合物，结合后启动了目标基因的转录，而细胞在缺氧的情况下，会导致一系列适应性反应发生[2]。影响HIF-1α转录活性及表达除缺氧外，还有很多其他因素，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活、某些金属离子、生长因子与细胞因子等，在低氧条件下，DNA结合活性与HIF-1α蛋白的表达均会增加。
3 HIF-1α在肿瘤发生中的作用机制
肿瘤的发生、发展与肿瘤细胞的凋亡减少和过度增殖密切相关，肿瘤细胞无限增殖或增殖过快时，会导致局部缺氧，这是肿瘤的一个重要特征。缺氧不但能促进肿瘤的浸润和转移，还可能加快肿瘤细胞的恶性转化，甚至导致一系列基因和蛋白的表达[3]。HIF-1α作为介导细胞缺氧反应的最重要的转录因子，可通过提高肿瘤细胞的糖酵解水平、促进肿瘤血管的形成、影响肿瘤细胞的凋亡、提高肿瘤的转移能力和侵袭。通常早期的实体肿瘤，局部会因肿瘤细胞快速增生而出现缺氧，处于缺氧状态时，肿瘤细胞依然可以进行增殖和浸润，这足以说明肿瘤细胞在缺血、缺氧状态适应和进行自我调节。据研究发现，缺氧反应基因的表达在肿瘤浸润边缘部分和组织坏死区域均有，而这些基因的表达主要依赖于HIF-1α，肿瘤的浸润、转移能力和分化程度决定HIF-1α的表达水平。在不同的肿瘤细胞系中HIF-1α的表达在一定程度上存在差异。当肿瘤逐渐形成微小实体瘤后，暂时还不会形成新生血管，而对于编码糖酵解过程中各种酶基因的表达HIF-1α可以进行调控，增加糖的降解，肿瘤细胞在相对缺氧的状态下能够获得的能量供应较多，对细胞分裂或维持细胞生长都非常有利[4]。此外，转化生长因子-1α（TGF-α）基因的转录还可以通过HIF-1α增加，有利于促进细胞的增殖。在肿瘤逐渐增大到一定程度时，仅依靠弥散来获取营养物质和氧气是不行的，若未长入新生血管，肿瘤细胞会一直处于休眠状态[5]。此时，HIF-1α可以使血管内皮生长因子（VEGF）增加，改善缺氧状态，形成新生血管，能促进肿瘤的生长和转移[3]。随着肿瘤的不断生长，在血供不足的情况下会导致其缺氧而坏死，在基因水平上，诱导HIF-1α的过度表达会直接调控VEGF的表达，从而促使新生血管的生成，肿瘤细胞在这种情况下还能继续生长和向远处转移[6]。
4 HIF-1α在宫颈癌中的发病机制及研究进展
4.1 HIF-1α与HPV
宫颈癌的发生、发展是一个长期的过程，主要由多种因素所致，与细胞与基质的信号传导通路、细胞凋亡失调和增殖以及细胞与细胞间接触的异常有密切的关系[7]。宫颈移行带是导致宫颈癌前病变或癌变的主要原因，其主要发生于鳞柱上皮交界处的鳞状化生过程中。人类宫颈癌发生的主要原因是高危型人乳头状瘤病毒（HPV）感染。高危HPV的E6蛋白结合p53之后，p53会丧失正常的抑癌功能，而p53的缺失或失活会诱导HIF-1α的表达[8]。肿瘤血管的生成会因HIF-1α表达而增加，从而促进肿瘤生长。
4.2 HIF-1α与p53
野生型p53功能的丧失也是导致宫颈癌的重要因素。在缺氧情况下，野生型p53通过与去磷酸化的HIF-1α结合介导缺氧情况下p53依赖的凋亡；野生型p53功能丧失后成为突变型p53，成为原癌基因，可能直接促进细胞逃离正常的监控机制，抑制肿瘤的凋亡，促进异常增殖，参与宫颈癌的发生、发展。有研究表明[9]，HIF-1α与p53蛋白在宫颈癌组织中的过表达，呈一致性，呈正相关，提示缺氧对宫颈癌细胞的调节可能由突变型p53 与HIF-1α共同参与，与宫颈癌的发生、发展密切相关。
4.3 HIF-1α与VEGF
VEGF作为一种关键的生长因子，能够刺激肿瘤血管的生成，HIF-1α与肿瘤微血管密度（MVD）关系密切，并且在缺氧诱导的VEGF基因表达上起至关重要的作用。研究发现[10]，VEGF表达在低氧时可显著增加，而且一个286 bp的缺氧反应元件（HRE）存在于VEGF基因转录起始点上游区域。有相关学者推测，所积累起来的HIF-1在缺氧条件下经HRE诱导了VEGF的最高表达。同时相关研究证实，HIF-1在缺氧条件下调节VEGF表达的信号传导途径中起重要作用，其主要包括两大功能：一是增加了VEGF mRNA的稳定性；二是增强了VEGF的转录活性[11-14]。目前，有资料表明，在多数恶性肿瘤组织内，HIF都有一定程度的表达，HIF-1α在宫颈癌中普遍表达，并且参与宫颈癌的血管生成[15-18]。
5 HIF-1α与宫颈癌的关系
研究HIF-1α在宫颈癌中表达及其与肿瘤分级、分期的关系发现，在宫颈癌组织中，HIF-1α的表达呈过表达；一般肿瘤内部氧水平降低与HIF-1α的表达密切相关，主要位于肿瘤侵袭边缘和坏死区；宫颈癌组织中HIF-1α的表达和病理分级程度、MVD相关，随着宫颈癌的恶性程度增高，HIF-1α的表达会随之增加，说明HIF-1α参与了宫颈癌血管生成的过程，以此能作为判断早期宫颈癌和预后的主要指标[19]。宫颈癌的放疗效果与HIF-1α密切相关，宫颈癌的放疗效果不会因其过度表达而受影响，宫颈癌进行放疗效果预测的指标可以是HIF-1α在放疗前的水平[20-22]。同时，宫颈癌的复发率及复发后生存率与HIF-1α的表达水平也有密切的关系，认为HIF-1α的表达水平通过检测后，可以早期预测患者的复发情况[23-25]。
本文通过对HIF-1α在妇科肿瘤——宫颈癌中表达及其意义的研究结果进行了总结，探讨HIF-1α在宫颈癌中的作用机制，进一步了解宫颈癌中HIF-1α的发生、浸润、发展及转移机制，有利于阐明缺氧条件下肿瘤细胞对缺氧的适应过程，从而为宫颈癌的诊治、判断预后提供理论基础及实验依据，具有十分重要的意义。
[参考文献]
[1]Shi YH，Wang YX，Bingle L，et al.In vitro study of HIF-1 activation and VEGF release by bFGF in the T47D breast cancer cell line under normoxic conditions:involvement of PI-3K/Akt and MEK1/EPK pathways [J].J Pathol，2005，205（4）：530-536．
[2]许文伟，付俊武.缺氧诱导因子-1α对肿瘤调控机制的研究进展[J].广东医学，2011，32（22）：3105-3106.
[3]高立亚，陈素琴.缺氧诱导因子-1α与妇科肿瘤[J].国外医学妇产科分册，2005，32（3）：183-185.
[4]Haugland HK，Vukovic V，Pintilie M，et al.Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha in cervicial carcinomas correlation with tumor oxygenation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53（4）：854-861.
[5]Bachtiary B，Schindl M，P■tter R，et al.Overexpression of hypoxia-inducible factor 1alpha indicates diminished response to radiotherapy and unfavorable prognosis in patients receiving radical radiotherapy for cervical caneer[J].Clin Cancer Res，2003，9（6）：2234-2240.
[6]梁少强，涂青松，卫光宇，等.宫颈癌组织中PPARγ与HIF-1α的表达及相关性研究[J].中国当代医药，2012，19（20）：11-12，15.
[7]梁磊，董宇明，谭文华.低氧诱导因子-1α和p53蛋白在宫颈癌中的表达[J].中国妇幼健康研究，2008，19（2）：111-113.
[8]沈铿，郎景和.妇科肿瘤面临的问题和挑战[M].北京：人民卫生出版社，2002：10.
[9]何拉曼，邹敏芸，李玉群，等.缺氧诱导因子-1在宫颈癌中的研究进展[J].实用临床医学，2009，10（1）：131-133.
[10]熊晶.宫颈癌HeLa细胞中HIF-2α基因的表达及相关研究[D].长沙：中南大学，2010：1-56.
[11]狄晓鸿，吕瑞.HIF-1α与宫颈癌关系的Meta分析[J].国际妇产科学杂志，2013，15（2）：52-53.
[12]刘福虹.缺氧诱导因子-1α、VEGF、p53在宫颈癌组织中的表达及其与微血管密度的关系[D].石家庄：河北医科大学，2007：1-52.
[13]马衣努尔·买提托合提.上皮间质化（EMT）在宫颈癌发生发展中诱导肿瘤干细胞的作用及其机制研究[D].武汉：华中科技大学，2013，1（5）：148-150.
[14]张丽娟.缺氧诱导因子-1α、葡萄糖转运蛋白-1在宫颈癌中的表达及其与血管生成的关系[D].沈阳：中国医科大学，2007：1-43.
[15]杨斌.缺氧诱导因子-1α与肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体受体在宫颈癌组织中的表达及意义[J].天津：天津医科大学，2006：1-41.
[16]Rey S，Semenza GL.Hypoxia-inducible factor-1-dependent mechanisms of vascularization and vascular remodelling[J].Cardiovasc Res，2010，86（2）：236-242．
[17]Duffy JP，Eibl G，Reber HA，et al.Influence of hypoxia and neoangiogenesis on the growth of pancreatic cancer[J].Mol Cancer，2003，2：12．
[18]Yeung SJ，Pan J，Lee MH.Roles of p53,MYC and HIF-1 in regulating glycolysis-the seventh hallmark of cancer[J].Cell Mol Life Sci，2008，65（24）：3981-3999．
[19]Semenza GL.Targeting HIF-1 for cancer therapy[J].Nat Rev Cancer，2003，3（10）：721-732．
[20]Dunn LK，Mohammad KS，Fournier PG，et al.Hypoxia and TGF-beta drive breast cancer bone metastases through parallel signaling pathways in tumor cells and the bone microenvironment[J].PLoS One，2009，4（9）：e6896．
[21]Maynard MA，Qi H，Chung J，et al.Multiple splice variants of the human HIF-3 alpha locus are targets of the von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase complex[J].J Biol Chem，2003，278（13）：11032-11040．
[22]Semenza GL.Hydroxylation of HIF-1:oxygen sensing at the molecular level[J].Physiology (Bethesda)，2004，19：176-182．
[23]Das B，Yeger H，Tsuchida R，et al．A hypoxia-driven vascular endothelial growth factor/Flt1 autocrine loop interacts with hypoxia-inducible factor-1alpha through mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in neuroblastoma[J].Cancer Res，2005，65（16）：7267-7275．
[24]Belozerov VE，Van Meir EG.Hypoxia inducible factor-1:a novel target for cancer therapy[J].Anticancer Drugs，2005，16（9）：901-909．
[25]杨庆诚，曾炳芳.低氧诱导因子-1在肿瘤细胞侵袭、凋亡中的作用[J].国际骨科学杂志，2006，27（2）：119-122.
（收稿日期：2014-03-27本文编辑：许俊琴）
[基金项目] 河南高等教育教学改革研究省级立项项目（2009SJG LX211）
▲通讯作者
