近年来肿瘤药物治疗效果多不理想，主要是由于肿瘤细胞发生了多药耐药。即肿瘤细胞接触一种化疗药物并产生耐药性，同时对其他多种结构和作用机制不同的化疗药物亦产生耐药性。目前，这方面的研究已经成为了肿瘤研究领域的热点。已知的多药耐药机制包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺相关蛋白(LRP)的增多、乳腺癌耐药蛋白；拓扑异构酶II(Topo-II)活力降低；谷胱甘肽.S-转移酶以及还原型谷胱甘肽(GST)升高；肿瘤某些生化特征的改变：膜离子通道、蛋白激酶(PKC)。
1 P-gp
1976年，Juliano等首次在具有MDR表型的中国仓鼠卵巢细胞秋水仙素耐药株中，发现一种与耐药程度呈正相关的高分子糖蛋白，命名为P-gp。P-gp由1 280个氨基酸残基组成。其基因定位于人类7号染色体的q2l，1带上的MDPd基因，相对分子质量为170.000，完整的P-gp分子共有12个跨膜疏水区和2个ATP结合位点。P-gp这种有机阳离子泵具有能量依赖的跨膜药物外输泵功能，当肿瘤细胞与化疗药物接触时，脂溶性药物经浓度梯度进入细胞，P-gp结合药物分子，其ATP位点则同时结合ATP，ATP水解使P-gp构型改变，将药物从高亲和位点转移至低亲和位点，并将之从胞内泵出胞外，使胞内的药物浓度不断下降，药物的抗肿瘤效应因此减弱甚至消失，肿瘤细胞出现耐药现象。
2 MRP
1992年Cole等从有MDR(multidrug resistance)表型但无P-gpEt度表达的人小细胞肺癌耐药细胞系H69AR中分离出一种过度表达的mRNA，并克隆出其eDNA，发现其编码的蛋白质属于ATP结合盒子跨膜转运蛋白超家族(ATP-binding cassettetransmembrane transport protein superfamily)并命名为MRP(multidrugresistance associated protein)。在正常组织中，MRP基因定位于16号染色p13.1，MRP mRNA长为6.5 KD，编码的蛋白共有1 531个氨基酸，分子量为190 KD。其在正常组织和肿瘤组织均有表达，多定位于细胞膜上。其引起多药耐药的机制同P-gp相似，是一种药物泵，能将细胞内的药物转运出去，但这种转运需要还原型谷胱苷肽的协助。
Loe等研究发现在MRP转染的Hela细胞，药物选的H69AR细胞中，MRP的水平与谷胱苷肽激活，ATP依赖性长春新碱转运正式相关。激活的水平取决于谷胱苷肽的水平，同时这种谷胱苷肽激活的转运能被MRP特异性单抗所抑制，故认为在谷胱苷肽存在时长春新碱的转运需要的MRP的介导。同时还发现长春新碱的转运伴随着药物激活的谷胱苷肽的协同转运。Rappa等也证实MRP泵不仅能排出一定的谷胱苷肽-s_连接物，也能催化谷胱苷肽、药物、一些还未清楚的内源性代谢物质的协同转运。
3 LRP
LRP是Scheper于1993年在人非小细胞肺癌P-gp阴性的MDR细胞系SWl5B/2R120中首次发现因此被命名为LRP。其基因定位于16p13.2与MRP基因位置靠近，LRPeDNA全长2.8kb，编码一个分子量为110KD的非糖类蛋白质，含896个氨基酸，95％的LRP位于细胞浆中，5％与核膜相连位于核孔附近。1995年Scheffer克隆成功LRP以后，发现其编码的氨基酸序列与褐鼠的“穹隆体主蛋白”(major varlt protein，MVP)基本相同，因此推测LRP可能是人的MVP。据Scheper推测LRP引起MDR的机制可能为：(1)LRP可以阻止某些以细胞核为效应点的药物通、过核孔进入细胞核，并将可进入细胞核的药物转运到细胞浆中，(2)进入细胞浆中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐的方式排到细胞外。
4 乳腺癌耐药蛋白
1990年，chen等在耐阿霉素的乳癌细胞系MCF27/AdrVP中发现一种分子量为95KD的MDR蛋白。MCF27/AdrVP不表达P2GP，却对蒽环类抗生素、美法仑(一种抗肿瘤药)及VM26高度耐药，只不耐长春新碱。Ross等也在MCF27/AdrVp细胞中分离出这种蛋白，由于它分离于人类乳腺癌细胞中，并对阿霉素、葸环类抗生素表现出耐药性，故称为乳癌耐药蛋白(Bfeast Can.cer resistance protein，BCRP)，RNA指纹鉴定分析BCRP的mRNA长度为214KB，编码的蛋白质含655年氨基酸。
5 白血病多药耐药机制研究
大约30％的急性粒细胞性白血病(AML)患者在初诊时就有P-gp的表达，而大于50％的AML复发患者有P-gp的表达。据有关研究发现，小于35岁白血病患者的肿瘤细胞P-gp表达率较低(17％)，而老年患者肿瘤细胞的P-gp表达率较高(39％)，这也许能部分解释为何年轻患者对于化疗更敏感_9]。Abd E1－Ghaffar等研究了急性白血病患者p-gp的表达和环孢霉素A对p-gp的表达；27.2％的初发患者有p-gp表达；功能测定显示：AML中为71.4％，ALL中为33.3％，正常对照组为16.6％。结果证实在白血病细胞中p-gp呈现高表达，在复发患者比初次患者高，AML比ALL表达量高。
Steinbaeh等测试了103个初治患者，AblL比ALL高表达量MRP2、MRP3、MRP4、MRP5基因，发现高表达的MRP3可能导致T细胞急淋或男性急淋患者不良的预后。对于AML患者，有学者发现MRP1表达的患者比MRP1阴性的患者表现出更低的缓解率，且在复发过程中检测到较高水平的MRP1 mRNA表达。但是，也有证据表明AML患者ARP1表达和完全缓解率没有什么关系，但功能性实验显示MRPl表达与患者对药物反应降低有关。另外，Lohri等发现MRPl表达与FAB分型有关，他们发现M4和M5的MRPl mRNA的水平明显低于其它FAB亚型。Valera等从30个急性淋巴细胞白血病的儿童体内抽取骨髓，采用RT-PCR进行LRPmRNA水平表达的检测，结果显示：LRP高表达与预后有关，有LRP高表达的儿童复发或死亡率比无表达的儿童高大约6倍。Den Boer等发现在初诊和复发的儿科ALL患者中，LRP的表达没有什么差异，或者说差异很小。但是在多次复发的ALL患者中，其LRP的表达相对初诊或首次复发患者是升高的。在AML，Priker等通过对成年的初诊AML患者的LRP表达检测，发现HIP阳性的患者显示出更低的CR率以及存活率。Zhang等采用RT-PCR技术检测38名急性白血病儿童和6名健康儿童中HIP和MRP的表达，结果证实，38名患者完全缓解率为68.4％，38人有11例有HIP表达，6名健康儿童中未见表达，LRP表达阳性的患者完全缓解率明显低于LRP阴性患者；38名患者中MRP表达阳性的有21例，完全缓解率阳性患者明显低于阴性患者。
Ross等在1998年检测了46例成年AML患者的BCRP表达，发现16例患者有BCRP的表达，同时这些患者细胞内阿霉素浓度降低。2000年，Ross等研究了20例成年AML患者，有7个患者(33％)BClIPmRNA表达较高。在这7例患者中，其中5例虽经治疗仍未达CR，2例经治疗达到近一年的CR。Benderra等对85名急性粒细胞性白血病患者进行研究发现，BCRP活性和临床或生物学因素未见明显相关性，但和预后完全缓解、无瘤生存率、总生存率有关，有表达者预明显比无表达者差，提示BCRP有可能参与了急性粒细胞性白血病的化疗耐受。
