[摘要] 目的 分析地西他滨联合半程和全程CAG方案治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的效果差异。 方法 回顾性分析2012年10月～2013年10月乐山市人民医院肿瘤血液科收治的MDS和AML患者的临床资料，将所有患者分为观察组和对照组，对照组患者接受地西他滨联合半程CAG方案治疗，观察组患者接受地西他滨联合全程CAG方案治疗，对比两组患者的治疗效果、毒副作用、生存相关指标等的差异。 结果 治疗后，观察组治疗后缓解率及总反应率均高于对照组（P < 0.05）；观察组治疗过程中肺部感染、脑出血、严重骨髓抑制、严重中性粒细胞减少以及血小板减少事件发生率均显著低于对照组（P < 0.05）；观察组治疗后中位疗程数显著少于对照组，中位总生存时间显著长于对照组，1年生存率、2年生存率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 地西他滨联合全程CAG方案治疗MDS和AML可以更为有效地提升治疗效果，延长患者生存时间，同时不增加患者的毒副作用发生率。
[关键词] 骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病；CAG方案；地西他滨
[中图分类号] R551.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）09（b）-0152-04
[Abstract] Objective To analyze the difference of the effect of Decitabine combined uith half and full course of CAG regimen in the treatment of myelodysplastic syndrome （MDS） and acute myeloid leukemia （AML）. Methods The clinical data of patients with MDS and AML admitted to Department of Tumor and Hematology， the People"s Hospital of Leshan City from October 2012 to October 2013 was analyzed retrospectively， all patients were divided into control group and observation group， the control group received Decitabine combined with half course of CAG regimen， the observation group received Decitabine combined with full course of CAG regimen. The differences of curative effect， side effects， survival related indicators of the two groups were compared. Results After treatment， the remission rate and overall response rate of observation group were significantly higher than those of control group （P < 0.05）； the incidence of lung infection， brain hemorrhage， severe bone marrow suppression， severe neutropenia and thrombocytopenia during treatment in the observation group were all significantly lower than those of control group （P < 0.05）； the number of median treatment course of observation group was less than that of control group， the median overall survival time was longer than that of control group， the 1-year survival rate and 2-year survival rate were all higher than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Decitabine combined with full course of CAG regimen in the treatment of MDS and AML can more effectively improve the therapeutic effect and prolong the survival time， without increasing the incidence of side effects.
[Key words] Myelodysplastic syndrome； Acute myeloid leukemia； CAG regimen； Decitabine
骨髓增生异常综合征（MDS）是造血干细胞恶性克隆性疾病，以骨髓病态造血及无效造血为典型表现，有较高的进展为急性白血病的倾向，老年人多发。MDS恶性克隆的低增殖方式，导致其药物治疗耐受性差、敏感度低，目前缺乏公认的满意治疗方式[1-2]。急性髓系白血病（AML）在临床中也较为常见，进展快，生存期短，常规化疗的缓解率低。地西他滨为去甲基化药物，在MDS及AML的治疗中均有明显效果，目前研究显示粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合小剂量阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素的预激化方案（CAG）可以将复发难治性白血病患者的完全缓解率提升至83%，故许多学者提出将地西他滨与CAG方案联用以增加治疗效果。本研究主要分析地西他滨联合半程和全程CAG方案治疗MDS和AML的效果差异，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年10月～2013年10月四川省乐山市人民医院肿瘤血液科收治的MDS和AML患者112例作为研究对象，并对其临床资料进行回顾性分析。所有患者均经骨髓穿刺分型检查确诊且病历资料完整，其中男59例，女53例，年龄23～68岁，平均（48.71±6.77）岁，其中MDS 47例，AML 65例。根据治疗方式的不同将所有入组患者分为观察组和对照组，各56例，两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法
对照组患者接受地西他滨联合半程CAG方案治疗，具体如下：地西他滨（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143382）静脉滴注，每次20 mg/m2， 1次/d，第3～5天；阿克拉霉素（扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196）静脉滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1天和第3天各注射1次；阿糖胞苷（哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H23021806）静脉注射，每次10 mg/m2，每12小时1次，第1～7天；G-CSF（齐鲁制药有限公司，国药准字S19990049）200 μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～7天。观察组患者接受地西他滨联合全程CAG方案治疗，具体如下：地西他滨静脉滴注，每次20 mg/m2，1次/d，第3～5天；阿克拉霉素静脉滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1、3、5、7天各注射1次；阿糖胞苷静脉注射，每次10 mg/m2，每12小时1次，第1～14天；G-CSF 200 μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～14天。患者接受治疗后进行长期随访，患者死亡时自动停止随访，存活者随访时间截至2015年9月，中位随访时间10个月（2～57个月）。
1.3 观察指标
1.3.1 治疗效果 根据《血液病诊断及疗效标准》[3]中AML和MDS的疗效标准对患者的治疗后的效果进行评价，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），具体如下，CR：症状、体征消失，骨髓原始细胞≤5%；PR：症状、体征明显改善，骨髓原始细胞较治疗前减少≥50%，但仍>5%；NR：症状、体征无明显改善，骨髓原始细胞较治疗前减少<50%。缓解率=CR/总例数×100%，总反应率=（CR+PR）/总例数×100%。
1.3.2 毒副作用 在治疗过程中观察患者的不良反应发生情况，包括骨髓抑制（Ⅲ、Ⅳ度）、中性粒细胞减少（<0.5×109/L）、血小板减少（<20×109/L）、肺部感染、脑出血的发生例数，以及中性粒细胞减少、血小板减少的持续时间。
1.3.3 生存相关指标 记录两组患者的中位疗程数、中位总生存（OS）时间、1年生存率、2年生存率。
1.4 统计学方法
选用SPSS 21.0软件对文中所得数据进行统计学分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
观察组治疗后缓解率及总反应率均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
2.2 两组治疗过程中毒副作用发生情况比较
观察组治疗过程中肺部感染、脑出血、严重骨髓抑制、严重中性粒细胞减少以及血小板减少事件发生率均显著低于对照组，中性粒细胞减少以及血小板减少的持续时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
2.3 两组治疗后生存相关指标比较
观察组治疗后的中位疗程数显著少于对照组，中位OS时间显著长于对照组，1年生存率、2年生存率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
3 讨论
MDS及AML的治疗一直是临床难点，最新遗传学研究显示MDS发展过程中某些启动子发生异常甲基化，导致多种重要基因沉默，可能是肿瘤发生及进一步发展的关键因素[4-7]。若能抑制患者的调节细胞周期基因异常甲基化，有望逆转异常DNA甲基化，增加沉默基因的表达潜能，引导肿瘤细胞分化、凋亡[8-11]。地西他滨属于去甲基化药物，通过抑制甲基转移酶引起DNA低甲基化，诱导细胞分化或者凋亡以发挥抗肿瘤作用，其在MDS及AML的治疗中已经显现出独特的优势，最新研究显示地西他滨可以延长AML患者的中位生存时间[12]。
CAG方案包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、集落刺激因子（CSF），其中阿糖胞苷是一种细胞周期依赖的细胞毒性化疗药物，有研究显示其与地西他滨联用可以增加自身毒性。CSF可以促进白血病细胞增殖，增加其对细胞周期依赖性药物的敏感性[13-14]。低剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素及CSF可以诱导恶性细胞分化，故CAG方案在MDS及AML的治疗中均有广泛应用[15-16]。已经有研究显示CAG方案可以提高白血病患者的治疗有效率及缓解率，但是在减少疾病复发、延长患者生存时间方面效果仍不理想。目前有学者推荐将地西他滨与半程或者全程CAG联合应用以提高患者的治疗效果，延长生存时间[17-18]。
本研究中地西他滨联合半程CAG方案治疗及联合全程CAG方案治疗的缓解率分别为32.14%、69.64%，总反应率分别为64.29%、82.14%，可以看出随着联合方案的加强，患者的治疗效果逐步增加。半程及全程CAG方案中所用药物相同，但是全程CAG方案的治疗时间相对延长（是半程CAG治疗时间的2倍），使血液肿瘤细胞更长时间暴露于化疗药物中，G-CSF可以促进更多的MDS及AML细胞进入S期，提高S期特异性药物Ara-C的疗效，全程CAG方案虽然并未增加药物治疗剂量，但是延长治疗时间仍可发挥更强的肿瘤细胞杀伤作用，这也是以上结果中地西他滨联合全程CAG方案治疗效果更好的主要原因之一。
化疗药物使用后，在抑制骨髓异常细胞增殖的同时，也会杀伤机体正常细胞，降低机体免疫能力。化疗的主要不良反应为骨髓抑制，其引发的感染中以肺部感染最为常见，在治疗的同时应该加强对相关并发症的关注[19-20]。上述研究结果显示观察组患者的肺部感染、脑出血、严重骨髓抑制、严重中性粒细胞减少以及血小板减少事件发生率均较低，提示全程CAG方案治疗并不会增加患者的毒副作用发生，同时全程CAG治疗由于增加单位时间的治疗剂量，在获得更好的治疗效果的同时可以减少疗程，缩短全身正常组织脏器接触化疗药物的时间，这是患者全身毒副作用减少的关键所在。
对于MDS及AML的治疗，最终目的为延长患者的无病生存时间及总生存时间，上述研究中观察组患者的中位治疗疗程数较少，中位生存时间较长，治疗后1年及2年的生存率均较高，提示地西他滨联合全程CAG方案治疗可以缩短总治疗时间，延长患者生存时间及生存率，是一种更为合理、更理想的治疗方案。
综上所述，MDS和AML患者接受地西他滨联合全程CAG方案治疗可以更为有效地提升治疗效果，延长患者生存时间，同时不增加患者的毒副作用，值得在日后临床实践中推广应用。
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（收稿日期：2016-06-05 本文编辑：张瑜杰）
