Sema4D和CXCR4在肺癌组织中表达及与血管生成、转移的关系

对照。

1.2 肺癌TNM分期

TNM是一种临床分期系统，T、N、M分别代表原发肿瘤大小状态、区域淋巴转移状态、有无远处转移。隐匿期：TxN0M0；0期：TisN0M0；Ⅰa期：T1N0M0；Ⅰb期：T2aN0M0；Ⅱa期：T1N1M0、T2bN0M0、T2aN1M0；Ⅱb期：T2bN1M0、T3N0M0；Ⅲa期：T1～2N2M0、T3N1～2M0、T4N0～1M0；Ⅲb期：TanyN3M0、T4N2M0；Ⅳ期：TanyNanyM1[2]。

1.3 方法

运用免疫组化SP法检测95例肺癌组织标本中Sema4D和CXCR4的表达水平，其结果与正常肺组织的表达水平进行对比，应用免疫组化方法标记肺癌组织中肿瘤微血管计数表明血管生成。先于低倍光镜（×40和×100）下确定3个血管着色最密集区域，然后在200倍视野下计数微血管，取3个视野的均值作为MVD[3]。肿瘤内的硬化区域、肿瘤细胞稀少区域内的微血管不进行计数[4]。

1.4 统计学处理

所得数据采用PEMS 3.1处理，计量资料以（x±s）表示，计数资料以百分率表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在进行检测的95例肺癌组织标本中，Sema4D和CXCR4蛋白的阳性表达率分别达到了71.6%（68/95）和61.1%（58/95），见图1、图2、图3、图4，其值要远远高于正常组织中的10.0%（2/20）和0（0/20），差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

图1 Sema4D在肺癌组织中阳性表达

图2 Sema4D在肺癌组织中阴性表达

图3 CXCR4在肺癌组织中阳性表达

图4 CXCR4在肺癌组织中阴性表达

表1 肺癌患者以及正常肺组织的Sema4D和CXCR4表达 %

类别Sema4D阳性表达率CXCR4阳性表达率

肺癌（n=95））71.6（68/95）61.1（58/95）

正常（n=20）10.0（2/20）0（0/20）

通过对患者的疾病发展程度按照组织学分级、TNM分期等情况进行分级，分别对不同病期患者Sema4D和CXCR4阳性率进行比较，结果显示肺癌患者肿瘤组织中Sema4D和CXCR4表达阳性率与患者的组织学分级、TNM分期存在正性相关，但与患者的肿瘤大小无明显联系；同时结果显示，癌细胞密集区的MVD显著少于癌周区域及增生活跃区域，在存在淋巴转移的患者肿瘤组织中Sema4D阳性表达率和微血管计数也要明显高于没有淋巴转移的患者（P<0.05），见表2、表3。

表2 TNM分期与Sema4D和CXCR4表达阳性率的关系

分期例数

（例）肿瘤大小

（cm）Sema4D阳性表达率（%）CXCR4阳性表达率（%）

Ⅰ期91.933.3（3/9）33.3（3/9）

Ⅱ期394.161.5（24/39）48.7（19/39）

Ⅲa期473.980.8（38/47）76.6（36/47）

表3 有、无淋巴转移的肺癌患者肿瘤组织中Sema4D阳性表达率和血管生成、转移的关系

淋巴转移例数

（例）Sema4D阳性表达率（%）微血管计数（条）MVD计数（/10×40视野）

有淋巴转移6393.7（59/63）5312.5±3.2

无淋巴转移3253.1（17/32）2432.6±4.3

3 讨论

肺癌发生于支气管黏膜上皮，亦称支气管肺癌。近50年来肺癌的发病率显著增高，在欧美工业发达国家和我国的一些工业大城市中，肺癌发病率在男性恶性肿瘤中已居首位，在女性发病率也迅速增高，占女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位，男女之比为（4～8）∶1，患者年龄大多在40岁以上。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟是肺癌的一个重要致病因素。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。早期肺癌特别是周围型肺癌往往不产生任何症状，大多在胸部X线检查时发现，几乎2/3的肺癌患者在就诊时已是晚期（Ⅲ期或Ⅳ期），结合患者的症状、体征，相关的X线表现以及痰癌细胞检查（痰检）可以对疾病进行诊断。肺癌的治疗有外科治疗、放射治疗、化学疗法和免疫疗法，外科治疗已被公认为治疗肺癌的首选方法[5]。

Sema4D也被称为CD100，是属于一种蛋白质信号semaphorin家族，Sema4D在许多人体肿瘤组织中有高表达的现象，且与肿瘤的血管生成及转移相关[6]。Sema4D在正常的组织当中也存在一定的阳性表达，但其阳性表达率较低，而且从上述的结果也显示，肺癌患者组织标本中Sema4D阳性表达率要明显高于正常的组织；同时通过对患者的疾病程度按照组织学分级、TNM分期及有无淋巴结转移等情况进行分级，不同程度患者Sema4D表达阳性率与患者的组织学分级、TNM分期及有无淋巴结转移等存在正性相关，癌细胞密集区的MVD显著少于癌周区域及增生活跃区域，在存在淋巴转移的肺癌患者中Sema4D阳性表达率和微血管计数也要明显高于没有淋巴转移的患者，说明存在淋巴转移的肺癌患者Sema4D阳性表达率和血管生成、转移的例数也要明显高于没有淋巴转移的患者（P<0.05）。

趋化因子受体4（CXCR4）是CXC趋化因子亚家族的受体，具有高度保守的7次跨膜受体，是G蛋白耦联受体超家族成员，与肿瘤细胞的迁移等密切相关[7]，并受趋化因子及其受体网络的调控，在肿瘤中发挥多种作用。CXCR4在正常组织当中基本不表达，肿瘤组织的CXCR4表达要明显高于正常组织，特别是在肺、骨、肝、淋巴结等部位的肿瘤[8]，免疫组化染色和RT-PCR检测均可以检测出。从上文的研究结果就显示，肺癌患者的CXCR4阳性表达率要明显高于正常的组织，差异有统计学意义（P<0.05）；同时肺癌患者的CXCR4表达与疾病分期也存在正性相关，说明CXCR4在一定程度上与肺癌的肿瘤血管生成、侵袭转移相关，但由于趋化因子受体作用和肿瘤生长转移的复杂性，CXCR4在肺癌发生发展和侵袭转移当中发挥的作用还需要进行进一步的研究和考证。

综上所述，本研究初步证实肺癌患者肿瘤组织Sema4D和CXCR4表达的阳性率与肺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小无明显的相关性，其与肿瘤的分化程度、浸润深度、有无淋巴结转移密切相关，在研究疾病的发生、发展和判断预后等方面有着积极的指导意义，两者可作为反映非小细胞肺癌进展的生物学指标，有可能成为治疗非小细胞肺癌的新靶点。

参考文献

[1] Balkwill F.Chemokine biology in cancer[J].Semin Immunol，2013，9（11）：119-125.

[2] IASLC.Prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2009，4（7）：792-801.

[3]高燕.MVD＼TSP-1在恶性血液病中的水平测定及意义[J].临床医学杂志，2012，9（5）：112-119.

[4] Delellis C F.Revisions in the international system for staging lung cancer[J].Chest，2009，8（12）：221-227.

[5] Mountain R A.Micro-vessel quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma[J].Breast Cancer Res Treat，2012，11（7）：45-48.

[6]徐晓武.Sema4D和Ki-67在乳腺癌组织中的表达及其与微血管密度的关系[J].实用临床医药杂志，2013，10（12）：223-228.

[7]孙亮.CXCR4和VEGF-C在肿瘤中的表达及其与淋巴结转移的关系[J].西南国防医药，2007，17（3）：285-288.

[8]赵永.趋化因子受体CXCR4在肝癌组织中的表达及意义[J].医学前沿杂志，2012，1（9）：64-67.

（收稿日期：2015-02-26） （编辑：何玉勤）

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