[摘要] 目的：探讨自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（APS-Ⅰ）的早期确诊方法。方法：报道１例中国APS-Ⅰ病例，结合国外72例APS-Ⅰ患者的表型和基因型进行分析。结果：APS-Ⅰ除3种典型表现外，尚可合并20余种其他病症，临床表现复杂，依靠传统的诊断方法易误诊；APS-Ⅰ的致病基因为自身免疫调节因子（AIRE）基因，对可疑患者积极进行基因检测可明确诊断。结论：APS-Ⅰ比较罕见，基因检测可早期确诊临床进展不典型的APS-Ⅰ。
[关键词] APS-Ⅰ；自身免疫调节因子基因；突变
[中图分类号] R593.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）05（c）-010-04
Early diagnostic method of APS-Ⅰ: one case report
LIU Caihong, SHI Yan*, YIN Huaiqing, LI Hong, FAN Shulan, WU Shirun, YUAN Pingfei
(Department of Pediatrics, the First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)
[Abstract] Objective: To discuss the early diagnostic method of autoimmune polyendocrinopathy syndrome type Ⅰ(APS-Ⅰ). Methods: One APS-Ⅰpatient in China was reported and the clinical manifestations and genetic test results about 72 patients with APS-Ⅰwere analyzed. Results: There was an extremely variable combination of over 20 autoimmune endocrine and non-endocrine disorders in addition to the typical triad in the patients with APS-Ⅰ, who were often misdiagnosed by the traditional diagnostic method. APS-Ⅰ was an autosomal recessive disorder associated with mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene and the detection of AIRE gene mutations could facilitate early and precise diagnosis. Conclusion: APS-Ⅰ is rare, and gene detection could earlier diagnose patients with APS-Ⅰ of nontypical clinical progress.
[Key words] APS-Ⅰ; AIRE; Mutation
自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（autoimmune polyendocrinopathy syndrome type Ⅰ, APS-Ⅰ）是由自身免疫调节因子（autoimmune regulator, AIRE）基因突变引起的隐性遗传病，主要表现为慢性皮肤念珠菌病（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）、原发性甲状旁腺功能减退（primary hypoparathyroidism, HP）和原发性肾上腺皮质功能不全（primary adrenocortical insufficiency, AI）三联征[1]。首发症状常在儿童期，20余种伴随症状直至50岁仍可发生，仅靠临床表现早期明确诊断有一定的困难。本文报道１例中国APS-Ⅰ患者，并结合国外72例APS-Ⅰ患者的表型和基因型进行分析，进一步明确该病的早期诊断方法。
1 对象与方法
1.1 病例报道
患儿，女，14岁，主因“头昏伴干呕半个月，加重2 d”入院。既往史：4岁时因发作性全身抽搐诊断为癫痫，间断口服抗癫痫药2年，效果不佳，6岁确诊为HP。同期发现有口腔溃疡，口服和外用大扶康效果明显。9岁因“纳差、呕吐2 d”收入我科，根据实验室检查诊断为AI，给予激素替代治疗。12岁再次因频繁呕吐入院，诊断为多腺体功能低下综合征。此外，4岁时发现夜间视力下降，误诊为夜盲症，服用鱼肝油等效不佳，5岁诊断为白内障，6岁行右眼晶状体摘除术，目前右眼失明，左眼仅有微弱的光感。6岁患水痘，自愈。9岁因尿频、尿急10 d住院，诊断为泌尿系统感染。7岁及13岁先后2次行龋齿修补。个人史：患儿系第2胎第1产（第1胎为计划性人工流产），因过期妊娠剖宫娩出，4岁前生长发育大致正常。家族史：患儿父母非近亲结婚，父亲祖籍辽宁沈阳，母亲为吉林人，家族中其他人无同类病史。查体：T 36℃，P 78次/min，R 20次/min，体重47 kg，身高145 cm，Bp 90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意识清楚，对答切题，轻微库欣综合征，双肘关节及双下眼睑色素沉着，双上肢可见较多角化性皮疹，伴痒感，背部可见2 cm×2 cm白斑及数个针尖样出血点，高出皮肤表面，压不褪色，右眼失明，左眼仅有微弱的光感，左侧颊黏膜处可见0.5 cm×0.5 cm色素沉着，未见口腔黏膜溃疡，齿略黄，甲状腺无肿大，右肺呼吸音略粗，心、腹、四肢及神经系统检查无异常发现。实验室检查：血钾5.7 mmol/L，血钠121.2 mmol/L，血氯87 mmol/L，血钙2.0 mmol/L，血促肾上腺皮质激素（ACTH）545.40 pmol/L（正常值1.10～13.2 pmol/L），血皮质醇8∶00<0.5 nmol/L（正常值171～536 nmol/L），4∶00为646.3 nmol/L（正常值64～327 nmol/L），其他检查出于经济原因本次住院未做，诊断为APS-Ⅰ，给予氢化可的松早10 mg，中、晚各5 mg口服，同时静滴钙剂和高张盐溶液，患儿渐好转。
1.2 AIRE基因检测
本研究采用聚合酶链反应（PCR）和DNA直接测序方法对患儿及其家系成员外周血标本进行AIRE基因突变检测，并用NCBI中的BLAST和SNP数据库验证。
1.3 72例APS-Ⅰ患者的典型表型和基因型总结
检索相关文献，统计出72例APS-Ⅰ患者典型三联征（即CMC、HP、AI）的发生情况和基因突变特征（表1），并比较了2种诊断方法对72例患者的诊断。
2 结果
2.1 传统的临床诊断
根据Neufeld等[14]1981年制订的诊断标准，即CMC、HP、AI中至少存在2种即可诊断APS-Ⅰ，若有相应的家族史则具备1种病症也可诊断，本文患儿从4岁开始陆续出现低钙惊厥、口腔念珠菌感染、低钠性呕吐，临床上可以诊断为APS-Ⅰ。
2.2 分子遗传学诊断
患儿第6外显子发生了芬兰型突变R257X，为母源性；第1外显子G55A，导致所编码的第19位丙氨酸被苏氨酸代替（A19T），为父源性，这一突变产生了新的限制性酶识别位点。HpyCH4Ⅲ酶切反应显示，患儿及其父亲分别产生127 bp、169 bp和296 bp 3种片段，患儿母亲及50名对照人群仅出现296 bp 1种片段，确定患儿存在AIRE复合杂合突变R257X/A19T。
2.3两种诊断方法对72例患者的诊断
从表1中可以看出，CMC、HP、AI发病率分别为89%、78%和76%，与先前报道基本一致[15]。其中仅有1种典型表型的9例，属于双胎之一的4例，靠传统的诊断标准尚不能确诊的约占7%，如果限制各表型出现时的年龄，则早期临床诊断率更低；而基因检测突变发现率为100%。
3 讨论
APS-Ⅰ（OMIM 240300）是指由自身免疫引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的系列综合征，3个主要表现多为序贯出现，CMC于5岁前首发，73%～100%的患者反复出现指甲、口腔以及食管等处感染；73%～90%的患者易合并HP，于10岁前发生，临床表现有痉挛症状、癫痫发作、白内障等；AI发生于15岁以前，HP发生于15岁以后，占60%～100%，盐、糖皮质激素都缺乏，但发作时间可相差3年，临床表现为疲劳、乏力、色素沉着、呕吐、腹泻等[16]。APS-Ⅰ患者尚可合并多种病症，如促性腺激素过多性性腺功能减退、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性甲状腺病、慢性萎缩性胃炎、慢性活动性肝炎、白癜风或白斑、脱发、外胚层发育不良等[1,13]。第一症状出现越早，多种合并症发生的可能性越大，早期诊断尤为重要。
APS-Ⅰ是符合孟德尔遗传规律的单基因遗传病。致病基因AIRE定位于21q22.3，编码由545个氨基酸组成的蛋白质，AIRE蛋白存在于胸腺、脾、淋巴结和部分单核细胞亚群[17]，主要定位于细胞核，起一种强烈的转录激活因子作用[15]。国外大量研究认为，APS-Ⅰ患者免疫缺陷是致病基因功能性缺失突变的结果。迄今国外已报道AIRE致病突变75种，第6外显子R257X，第8外显子967～979位缺失13个碱基（967～979del13bp）为常见突变，分别占芬兰和英国患者突变等位基因的89%和71%[2,15]。本文对患儿进行全基因组扫描，确定其存在AIRE复合杂合突变（R257X/A19T），从分子遗传学角度确诊了1例中国APS-I患儿。
Neufeld等[14]1981年制订的临床诊断标准沿用至今，但由于APS-Ⅰ受累组织及器官多，各种病症的出现时间间隔较长，仅有22%的APS-Ⅰ患者可于20岁前出现典型的三联征[18]，许多不典型病例因此被误诊，延误治疗。随着芬兰之外更多地区对这一疾病的重视和基因检测的开展，越来越多的学者认为传统的诊断标准有一定的局限性，而基因诊断可以对疑似病例进行早期确诊。如Magitta等[12]最近对疑似APS-Ⅰ的患者进行了研究，其中1例患者24岁时诊断为AI，34岁才发展了HP，突变分析显示R257X/R92W；另1例4岁时诊断为幼年型慢性关节炎，20岁出现斑秃，23岁才发展了AI和性腺功能不全，突变分析显示R92W/967～979del13bp，他们建议甚至成年早期发生AI和（或）性腺功能不全都应怀疑APS-Ⅰ。Podkrajsek等[13]还报道了另1例患者，1998年出生，2岁时出现CMC，到实验时未发现其他合并症，突变分析发现21～43dup23（R15fs）纯合突变，认为儿童早期发生CMC应是APS-Ⅰ的可能表型，积极的基因突变分析对于评估其他症状的出现和进展、作出正确诊断非常重要。本文患儿4岁出现HP，14岁才得以依据临床表现而确诊，期间合并白内障后果严重，如果能在发病初期认识到本病的可能，积极治疗，很有可能中断某种病症的恶化。
总之，APS-Ⅰ患者表型变异较大，小年龄发生3种主要表现中任何1种或者成年早期发生1种以上内分泌疾病都应积极行突变分析，争取早期确诊，定期随访，合理治疗。
（志谢：衷心感谢山西医科大学模型动物研究室刘田福老师给予的大力支持）
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（收稿日期：2009-03-10）
