[摘要] Kennedy病又称脊髓延髓肌萎缩症，是一种X-连锁隐形遗传的晚发性运动神经元病，该病的主要临床症状为肌肉无力、萎缩及男性雄激素不敏感，一般仅有男性受累。作为第一个被发现的多聚谷氨酰胺疾病，Kennedy病同其他PolyQ疾病类似，其发病机制为位于X染色体的雄激素受体基因1号外显子三核苷酸（CAG）序列重复数目异常增加。目前认为，Kennedy病的发病机制既包含了正常的雄激素受体功能的缺失，又包含了异常的AR蛋白会对运动神经元产生毒性作用。随着近年来对Kennedy病分子致病机制的进一步研究，一些关键的途径和机制成为新的治疗靶点，目前的治疗策略可以分为以下四类：雄激素剥夺疗法；基因沉默疗法；增加蛋白质降解和控制蛋白质质量；调节雄激素受体功能。本文拟针对Kennedy病的临床及分子生物学的最新研究进展进行回顾。
[关键词] Kennedy病；多聚谷氨酰胺疾病；基因诊断；雄激素受体；药物治疗
[中图分类号] R744 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（b）-0045-04
Research progress of clinical and molecular biology of spinal and bulbar muscular atrophy
CUI Xiaoxue OUYANG Yi DONG Yijiao YAN Xuejing CHEN Yongzhen FENG Yu LIU Ying HE Zhiyi
Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110001， China
[Abstract] Kennedy disease， also known as spinal and bulbar muscular atrophy， is an X-linked recessive， late-onset neuromuscular disease. Phenotypically， patients present with weakness and atrophy of muscle and male androgen insensitivity. The disease exclusively affects adult males. Kennedy disease， which is the first polyglutamine disease discovered， is caused by an expanded CAG repeat in the androgen receptor gene on the X chromosome. The mutant androgen receptor protein causes both a loss and gain of androgen receptor function. Over the past decade， the deeper understanding of the pathomechanisms that play a role in Kennedy disease has increased dramatically. Some of the key pathomechanisms become the new therapeutic strategies， which can be divided into the following four categories： androgen deprivation； gene silencing； increased protein degradation and protein quality control； modulation of androgen receptor function. This paper discusses the recent advances in clinical and molecular biology of Kennedy disease.
[Key words] Kennedy disease； Polyglutamine disease； Gene diagnosis； Androgen receptor； Pharmacotherapy
Kennedy病又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种X-连锁隐形遗传的晚发性运动神经元病，美国医生Kennedy于1968年首先报道此病[1]，其主要临床表现为延髓支配的肌肉及肢体近端肌肉的无力、萎缩和震颤，多伴有不育症及乳房发育等不完全性雄激素不敏感综合征，也可累及感觉神经及内分泌系统。1991年La Spada等[2]将该病致病基因定位于Xql1-12，其发病机制为X染色体上的雄激素受体（AR）基因1号外显子三核苷酸（CAG）序列重复数目异常增加。一般仅有成年男性受累，女性多为无症状的携带者。即使女性AR携带突变的纯合子，也不出现或出现较轻的神经系统症状[3]。目前虽然有实验证实亮丙瑞林等雄激素剥夺药物能起到阻止或延缓Kennedy病动物模型病情进展的作用，但Kennedy病的临床治疗研究仍处于起步阶段[4]。本文着重阐述近年来国际上关于Kennedy病发病机制、临床特点的研究进展以及治疗方面的展望。
1 Kennedy病的发病机制
Kennedy病是第一种被发现的多聚谷氨酰胺疾病，其后證实亨廷顿病、齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩和6种类型的脊髓小脑性共济失调也属于该类疾病[5]。
1.1 致病基因
1991年La Spada等[2]对35个无血缘关系的Ken-nedy病患者进行研究，从而确定该病是由于AR基因CAG三核苷酸重复扩增所致。正常健康人AR基因第1外显子CAG重复次数为11～36次，Kennedy患者则多达38～62次[6]。最新的欧洲神经科学联合会（EFNS）指南将患者AR基因第1个外显子三核苷酸CAG重复序列数目≥35次作为诊断的依据[7]。研究表明，CAG重复次数的多少与Kennedy病的进展速度无关，而与该病的发病年龄成负相关[8]，Kennedy病存在遗传早现现象。此外，最近关于神经传导与CAG重复次数关系的研究表明，CAG的重复次数越多，患者的运动神经症状越明显，反之，则感觉神经症状明显[9]。由此有学者提出将CAG重复次数≥47次归为运动主型，将CAG重复次数<47次归为感觉主型，感觉主型的患者往往伴随大腿的姿势性震颤[10]。
1.2 雄激素受体的结构和功能
AR蛋白属于类固醇/甲状腺激素受体家族，通过与靶基因的雄激素反应元件结合从而介导雄激素的功能和调节靶基因的表达。现已证实，突变的AR蛋白的毒性是配体依赖性的，换言之，Kennedy病属于雄激素依赖性疾病[11]。在生理状态下，AR蛋白是一种配体依赖性转录因子，在未激活情况下位于胞浆中，与热休克蛋白Hsp90和Hsp70结合并形成复合体，阻止AR蛋白向细胞核内转移。而配体睾酮及双氢睾酮存在时，AR蛋白就会与热休克蛋白Hsp90和Hsp70分离，分离后的睾酮-AR蛋白复合物被激活并转移至细胞核内，识别并结合特异基因，AR蛋白作为一个配体激活转录因子来改变靶基因的表达[12]。
1.3 致病机制
在其他因基因突变产生异常AR的疾病中，患者会出现雄激素不敏感的表现，但不会出现进行性的肢体无力。因此有学者推测突变的AR蛋白通过以下两点机制致病：①正常AR功能的缺失使患者出现雄激素不敏感的表现。同时，运动神经元缺少正常的AR蛋白会产生变性及坏死；②异常的AR蛋白会对运动神经元产生毒性作用[12]。
在过去的10年中，对于Kennedy病的病理机制研究有了突破性的进展，目前认为相关基因转录失调、线粒体功能障碍、氧化应激反应及神经元轴突运输障碍也是Kennedy病发病的关键环节。最新的研究表明内质网应激在Kennedy病发病过程中起重要作用，同时也为Kennedy病的治疗提供新的靶点[13]。
2 Kennedy病的临床特点
Kennedy病一般累及成年男性，发病率为1/40 000[6]。该病的主要临床表现为延髓所支配的肌肉及四肢肌肉的无力、萎缩及震颤，同时伴有腱反射的减弱或消失，病理征阴性，其原因推测与脑干及脊髓的下运动神经元功能退化有关。患者的症状通常出现在四肢肌肉的近端，偶尔会出现不对称的肌肉无力。肌肉无力的症状一般出现在30～60岁之间，但大部分患者在此之前数年就存在非特异性的姿势性震颤及肌束震颤[14]。多数患者同时伴有双侧面肌和咬肌的无力、悬雍垂及软腭运动的减少以及舌肌的萎缩和纤颤等，并且随着疾病的进展，逐渐出现吞咽困难。患者偶尔会出现喉痉挛，进而出现突发的呼吸困难，危及生命，研究表明伴有喉痉挛的患者在声带振动是伴有混乱的噪音[15]。少数病例可伴有自主神经功能障碍、认知功能障碍及小脑性共济失调等症状[16]。Kennedy病多数患者伴有不育症及男性女乳等不完全性雄激素不敏感综合征，腹部肥胖在Kennedy病中亦比较常见。
在Kennedy病的电生理研究中，肌电图检查常显示神经源性改变及远端潜伏期延长，大多数病例会出现运动单位的减少，感觉神经的动作电位和诱发电位减弱或消失[17]。内分泌方面的检验结果显示多数患者有血清肌酸激酶水平的升高[18]。一些患者同时伴有高脂血症、肝功能异常和葡萄糖耐受不良，但上述异常在临床中并不特异。
3 Kennedy病的治疗现状及展望
根据近年来对Kennedy病分子致病机制的进一步研究，目前的治疗策略可以分为以下四类：雄激素剥夺疗法；基因沉默疗法；增加蛋白质降解和控制蛋白质质量；调节雄激素受体功能[19]。
3.1 雄激素剥夺疗法
亮丙瑞林是一种促黄体生成素释放激素类似物，可以抑制雌激素和雄激素的合成和分泌。随机对照临床研究发现，Kennedy病患者越早使用亮丙瑞林进行治疗，预后越好[20]。度他雄胺为5-α还原酶抑制剂，可以阻止睾酮转变成更有活性的二氢睾酮[21]。Fernández-Rhodes等[22]开展的随机双盲对照研究结果显示，对照组患者与治疗前相比定量肌肉评估（quantitative muscle assessment，QMA）下降4.5%，而治疗组则增加1.3%，但两组间差异并无统计学意义。该研究表明度他雄胺在治疗Kennedy病方面可能并无作用。不过上述实验样本量过小，治疗周期相对较短，仍需要进一步实验验证度他雄胺在治疗Kennedy病方面是否有效。
3.2 基因沉默疗法
基因沉默疗法治疗目标是抑制突变蛋白的产生，是目前针对Kennedy病及其他多聚谷氨酰胺疾病比较有前景的一种治疗方法。其中基于RNA的治疗方法蕴含着巨大的潜力，比如RNA干扰技术（RNA interference，RNAi）和抗寡核苷酸转录疗法（antisense oligonucleotides，AONs）。但是目前这种治疗方法依然存在技术障碍而未应用于临床。
在向Kennedy病小鼠模型的脑室内给予AONs后，小鼠中枢神经系统中的突变体基因的表达被抑制，并且推迟了运动功能障碍的发病和进展[23]。而若是在Kennedy病小鼠模型的皮下給予AONs后，AONS仅在周围神经对突变基因的表达有抑制作用，而在中枢神经系统中并无此作用，而且研究还发现皮下给予AONs后可以延长Kennedy病小鼠模型的寿命，并增加肌肉的重量及力量[24]。
3.3 增加蛋白質降解和控制蛋白质质量
突变的AR蛋白在细胞内的聚集是Kennedy病的关键病理特征，因此，增加突变AR蛋白降解和控制蛋白质质量成为目前较有吸引力的治疗方法，其中包括蛋白质分子伴侣和热休克应答（heat shock response，HSR）。分子伴侣的功能是稳定地展开错误折叠的蛋白质并帮助他们正确折叠成天然构象。最新的研究报道，一种叫做芍药苷化合物可以增强分子伴侣的表达，并提高泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和自噬通路[25]。同时内质网应激也被证明可以有效地降低内质网应激介导的细胞凋亡[13]。
3.4 调节雄激素受体功能
近年来，对于Kennedy病及其他多聚谷氨酰胺疾病的研究表明，相较于异常AR蛋白对运动神经元产生的毒性作用，正常AR蛋白性质的改变对于Kennedy病的发病起决定性作用，所以，治疗重点是使异常AR蛋白表达正常AR蛋白的功能。有研究表明，氨基末端-羧基末端（N/C）的相互作用是异常的AR蛋白在细胞内聚集并对细胞产生毒性的必要过程，选择性的雄激素受体调节剂可以阻止N/C的相互作用，从而可以恢复AR蛋白的正常功能，并减少异常AR蛋白在细胞内聚合和对细胞产生的毒性作用，这种治疗方案不仅可以改善Kennedy病患者的临床症状，同时也保留了AR的转录功能[26]。
3.5 克仑特罗
Querin等[27]开展了一项克伦特罗治疗Kennedy病的16例自身对照实验，结果显示，克伦特罗可提高Kennedy患者3个月和12个月的6 min步行能力约12%，但不能使患者肌萎缩侧索硬化功能评分（ALSFRS-R）获得改善，还可导致血中肌酶水平明显增高。克伦特罗是β2受体激动剂，具有较强的促进肌肉合成和降解脂肪的作用，理论上对Kennedy病的发病机制并无影响，只是被动增加肌肉合成，因此难以延缓病情进展，而且克仑特罗毒性作用较大，因此克伦特罗对Kennedy病的治疗是否有疗效还需要进一步进行大规模随机双盲对照实验来验证。
由于Kennedy病的发病机制尚未完全阐明，故现有的治疗方案大都只停留在动物模型实验阶段。在上述治疗方法中，只有雄激素剥夺治疗方案已应用到临床试验[4]。雄激素剥夺治疗虽可改善病情，但会降低血清睾酮水平，影响患者性功能及生育能力。因此，进一步研究上述其他治疗方法会为Kennedy病的临床治疗带来新的希望。
综上所述，随着近年来对Kennedy病的发病机制、临床特点、诊断及治疗研究的逐步深入，学者们对Kennedy病有了更为深刻的认识。AR基因受体的基因分析大大降低了该病的误诊及漏诊率，而确诊后通过亮丙瑞林等药物的早期干预可能对患者的症状改善有益。由于目前Kennedy病尚无真正可以应用于临床的有效治疗药物，因此今后对该病发病机制的进一步研究将会为治疗带来新的突破。
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