摘 要：测定盐酸地尔硫卓延迟缓释制剂的体外释放行为，为该药制定释放度质量标准。采用体外释放度检查法，在pH值6.8介质中进行体外释放度测量，利用高效液相色谱进行检测。本制剂释放度复合延迟释放特点，可用于该药释放度质量标准制定。
关键词：地尔硫卓 释放度 pH值
中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2013）05（a）-0204-02
盐酸地尔硫卓是苯二氮卓类钙离子通道拮抗剂[1～3]，属于最早的一类钙拮抗剂，主要用于冠心病、各型心绞痛，以及轻中度高血压症。但是由于其生物半衰期短，有效血浓维持时间短，故需频繁给药。为进一步改善疗效而且提高病人顺应性可将其制备成缓释制剂[4～5]，但普通缓释制剂尽管具有缓慢释放的特点，却无法适应时辰生理学变化规律，因此，我们通过使其可在特定时段释放药物，并对其体外释放度进行了考察。
1 仪器与试剂
盐酸地尔硫卓延迟释药微丸胶囊（每粒90 mg）三批（批号为121020、121025），自制；盐酸、Na2HPO4、NaH2PO4、NaOH等均为分析纯，乙腈、甲醇为色谱纯。RCD-6型药物溶出仪，上海黄海仪器厂；Waters996高效液相色谱仪，美国Waters公司。
2 方法
2.1 释放介质配制
根据中国药典2010二部附录XD释放度测定法，磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）由0.1mol/L盐酸与0.2mol/L磷酸钠，按照3∶1均匀混合，调节pH值为6.8注入900ml溶出杯。
2.2 释放度测定过程
取微丸胶囊6粒分别放入6个溶出杯中，转篮法，调节转速50 rpm/min，分别于1、2、3、……、24 h取样微孔滤膜过滤，并补充每次取样消耗的介质。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸钠缓冲液6.2-乙腈-甲醇（50∶25∶25）为流动相；检测波长为240 nm。置100 ml量瓶中，加甲醇60 ml，振摇30 min使盐酸地尔硫卓完全溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2 ml，置100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，另取经105 ℃干燥2 h的盐酸地尔硫卓对照品约60 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含24μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
3 结果
三批样品释放度累积释放度曲线如图1所示，表1为累积释放度结果。
由图1可见，本制剂在前5 h释放基本上处于休眠状态，当时间超过5 h时，体现出缓慢释放特征，由此可见，具有延迟缓释的特点。且在24 h时释放度超过90%，可见药物释放比较完全。
根据美国药典USP35推荐，结合本制剂特点，我们制定标准为5 h释放度不大于15%，8 h释放度在15～40%，12 h释放度为30～70%，16 h释放60～80%，24 h时释放超过80%。由表1可知，三批盐酸地尔硫卓延迟缓释微丸胶囊的各点释放度均在设计范围之内。
三批样品之间一致性可通过f2因子进行评价，相似因子f2数学表达式为：
根据f2可用于判断三批微丸的释放曲线有无显著性差异，批号121020与批号121025相比，f2=73.74；批号12020与批号121026相比，f2=67.51；批号121025与批号121026相比，f2=86.41，f2均大于50，故三条曲线没有显著性差异，胶囊剂的释放度重现性良好。
4 讨论
本制剂设计的延迟缓释剂型，是根据人体生理学特征，病人睡前口服，入睡后血压和心率处于生理谷点，该时段药物不释放，在预定释药时滞后，药物开始缓慢释放，血浓高峰一般出现在清晨，因此较高的血药浓度及时出现在病人血压心率升高的时段内，然后制剂缓慢释出药物，维持较平稳的血药浓度。因此病人可以晚上10点左右服药，凌晨3点左右开始释药，清晨药物浓度达到最高峰，这种给药设计避免了普通缓释制剂的缺陷，使药物释放与生理学特征相符，从而可以避免心血管病人凌晨突发疾病。
实验结果表明，本制剂前5 h基本不释放，时间超过5 h后，呈现缓释特征，且24 h能够释放完全，且f2相似因子表明该释放行为具有良好重复性，因此本制剂组方合理，可行性强，可进行进一步开发。
参考文献
[1]Payne LJ，Slagle T，Cheeks L，Green K.Effect of calcium channel blockers on intraocular pressure.Ophthalmic research，2009（22）337-41.
[2]Ritz B，Rhodes SL，Qian L，Schernhammer E，Olsen JH， Friis S. L‐type calcium channel blockers and Parkinson disease in Denmark.Annals of neurology，2010（67）600-6.
[3]Elliott WJ，Ram CVS.Calcium channel blockers.The Journal of Clinical Hypertension，2011（13）687-9.
[4]del Carmen Galán-Jiménez M， Mishael Y-G，Nir S，Morillo E， Undabeytia T.Factors Affecting the Design of Slow Release Formulations of Herbicides Based on Clay-Surfactant Systems.A Methodological Approach.PloS one，2013（8）e59060.
[5]Ray S，Maiti S，Sa B.Polyethyleneimine-treated xanthan beads for prolonged release of diltiazem： in vitro and in vivo evaluation.Archives of pharmacal research，2010（33）575-83.
