【摘要】 2型糖尿病是临床常见的慢性疾病，主要是因遗传因素、环境因素等引发的代谢异常综合征。2型糖尿病临床发病机制十分复杂，当前临床研究尚未确定其发病原因及发病机制，但可以确定的是2型糖尿病与人体胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗具有密切关系。本文结合相关文献，综合分析2型糖尿病患者的发病因素和机制。
【关键词】 2型糖尿病；发病机制；胰岛素；胰岛素抵抗
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0031-02
糖尿病在内分泌科临床十分常见，其中2型糖尿病约占其中的90%以上，并呈慢性进展趋势，探究其发病机制对于其临床治疗和研究具有重要的意义。2型糖尿病的发病原因尚不十分明确，且其发病机制十分复杂，该病并非一种单纯的单一性疾病，而是由多种复合病因引起的一种代谢综合征，2型糖尿病受环境因素、遗传因素等多种因素的影响，目前的临床研究可以证实胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是导致2型糖尿病发生的主要因素。笔者对研究资料和相关文献作综合分析，针对2型糖尿病的发病原因和发病机制作一综述，如下。
1 遗传因素
在大量临床实践和研究中均证实，2型糖尿病的遗传倾向明显，部分研究显示，2型糖尿病的遗传与线粒体母系遗传规律和常染色体孟德尔单基因遗传规律不相符，而是属于多基因遗传疾病，并具有较高的异质性。2型糖尿病的发生具有家族聚集性，在所有糖尿病患者中，具有糖尿病病史的家族大约占60%，其中同卵双胞胎的发病一致性高达90%[1]。同时，与发病机制相关的诸如胰岛素敏感性等中间性状也具有家族聚集的现象。当前，已经鉴定出的关于2型糖尿病连锁或相关的候选基因约超过250个，主要包括与糖代谢相关的受体和激素等。有相关研究显示，因遗传因素导致的2型糖尿病始于线粒体功能异常，研究证实，若胰岛β细胞含突变线粒体DNA基因的比例较高，可能会引起氧化磷酸化酶系的障碍，致使供应能量不足。这不但会导致β细胞ATP水平的能量合成不足，还会促进整个胰岛β细胞的衰老，主要包括ATP/ADP介导胰岛β细胞分泌功能的改变及胰岛素合成的减少[2]。
2 肥胖因素
肥胖在2型糖尿病的发生发展中具有重要作用，有流行病学研究结果显示，2型糖尿病的发病人群中约有80%以上的人为肥胖患者。最近研究表明，肥胖，尤其是中心性肥胖的胰岛素抵抗主要表现为脂代谢和葡萄糖代谢的双重障碍，这可能是肥胖患者更容易罹患糖尿病的主要生理病理机制。机体中不同部位的脂肪代谢具有不同的速度，与股部和臀部相比，腹部的代谢活动更加活跃，腹腔中的脂肪面积以及胰岛素介导的葡萄糖利用率之间的关系为反比例关系，这也对葡萄糖的利用率具有一定程度的影响。一般情况下，中心性肥胖者机体中的脂肪含量更多，会显著降低胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的利用度，同时削弱肝糖原中的胰岛素抑制作用，促进游离脂肪酸增加，推进血脂异常[3]，同时促进对胰岛素敏感性有降低作用的物质产生，最终造成胰岛素抵抗。
3 胰岛素和胰岛素抵抗
3.1 关于胰岛素：
胰岛素（Insulin）是胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等刺激而分泌的，是机体内唯一能够降低血糖的激素。同时，胰岛素经过人体的血液循环输送至各个器官组织的靶细胞中，与其特异性受体结合，能够起到促进细胞内糖原、脂肪和蛋白质等物质代谢的作用[4]，一旦这一过程中任何环节发生异常，均会导致机体的物质和能量代谢紊乱，最终引发糖尿病。
3.2 关于胰岛素抵抗：
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种特异性生物学效应状态，指机体细胞在正常胰岛素浓度的条件下产生反应不足的状态，也就是在一定浓度的胰岛素作用下，机体作出的生物学反应与正常情况相比敏感性降低。其症状主要表现在胰岛素作用的脂肪、肌肉、肝脏组织等靶组织、靶器官上，使之对胰岛素的敏感性降低，效应减弱。据相关文献资料和研究证实，胰岛β细胞自身中也存在一定的胰岛素受体，均被称之为胰岛素的靶组织或靶细胞。所以，外周型胰岛素抵抗、中心型胰岛素抵抗和胰岛β细胞自身抵抗是IR的主要表现[5]。
4 外周型胰岛素抵抗
4.1 瘦素：
瘦素（Leptin）是由肥胖基因（ob基因）编码产生的，是由脂肪细胞合成和分泌而来的一种蛋白质激素，Leptin具有抑制食欲、减少能量摄入、增加能量消耗而减轻体质量的功能，在调节体重和能量平衡中起重要作用；另外，Leptin还可以调节糖代谢的平衡、促进脂肪分解、抑制脂肪合成、参与造血及及调节免疫、促进生长等。Leptin与其受体结合而产生相应的生物学效应，此过程中发生的任何障碍情况都会引起能量代谢异常的发生，常见的表现主要有肥胖和IR。研究证明Leptin与肥胖有密切关系，Leptin缺乏可导致肥胖的发生；然而大量实验资料显示，绝大多数肥胖患者并非缺乏Leptin，反而血清Leptin处于一个高水平，因而被认为肥胖者的机体存在瘦素抵抗[6-7]。同时，Leptin还可以对胰岛素的代谢效应发挥拮抗作用，胰岛素可以促进脂肪合成，减少脂肪分解，而Leptin则反之；胰岛素可以抑制糖异生，而Leptin则促进糖异生。Leptin还可减弱胰岛素受体底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，从而影响胰岛素信号转导[8]。Leptin可激活ATP敏感的钾通道，抑制胰岛素的释放，又可通过激活磷酸二酯酶3B（PDE3B）而抑制肠胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，从而使其对胰岛素分泌的刺激效能减弱。高水平的Leptin最终会破坏正常的脂肪-胰岛素反馈机制，引发高胰岛素血症或产生IR[9]。
4.2 脂联素：
脂联素是一种由 apM1基因编码的脂肪组织特异性的血浆蛋白，又名AdipoQ和脂肪细胞补体相关蛋白（Acrp30）。顾卫琼[10]等研究发现，脂联素受体AR1和AR2在胰岛细胞同时有表达，提示脂联素可能存在着对胰岛β细胞的直接作用：可能是在高糖环境下，脂联素激活AMP活化的蛋白激酶（AMPK），通过糖脂代谢途径，关闭ATP敏感的钾通道而促进了胰岛素的分泌。在临床治疗和研究中，可将脂联素作为存在2型糖尿病胰岛素抵抗的一种可靠性指标。陈琰，刘桂锋[11]等人的报道证实，脂联素对小鼠餐后的血清游离脂肪酸水平具有显著的削弱作用，同时可明显提高肝细胞对胰岛素的敏感程度，达到一定的抑制肝葡萄糖输出的作用。
4.3 抵抗素：
Steppan等人在2001年发现一种由脂肪组织特异性分泌的新型多肽类激素，命名为抵抗素（Resistin），有抑制脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的作用。有研究认为，抵抗素通过抑制（AMPK）的活性影响机体糖代谢，促进胰岛素抵抗的发生[12]。有研究报导[13]，Resistin参与多种疾病的发生发展，在动脉粥样硬化、血栓性疾病等心血管疾病患者，肥胖、IR和糖尿病患者中血抵抗素的浓度明显升高，抵抗素可能成为这些疾病的临床生化标志物。
4.4 内脏脂肪素：
2005年，Fukuhara等人在实验研究中发现了一种新的由内脏脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，命名为内脏脂肪素（Visfatin，VFN）[14]。VFN是一种前β细胞生长因子，又称前β细胞克隆增强子（PBEF），主要由腹部内脏脂肪产生，可以结合并活化胰岛素受体，激活胰岛素信号转导通路，发挥类胰岛素作用[15]。血液中的内脏脂肪素浓度与机体肥胖程度之间具有正相关关系，身体质量越高，内脏脂肪素的浓度也会上升。研究发现内脏脂肪素能降低糖尿病小鼠的血糖和胰岛素水平，甚至诱导脂肪和肌肉组织摄取葡萄糖，并且抑制肝脏组织中葡萄糖的生成。这表明内脏脂肪素可能具有改善IR的重要作用[14]。
4.5 游离脂肪酸：
离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）由脂肪细胞内甘油三酯在各种脂肪酶作用下水解产生游，它也是密切连接肥胖和糖尿病的纽带。FFA通过对葡萄糖摄取和氧化的抑制作用，以及对肝糖异生和糖原分解的促进作用，干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢。FFA还影响胰岛素的分泌，长期高水平FFA可损害胰岛β细胞功能，导致IR[16]。据报道，血浆FFA>500 μmol/L达24 h后，引起骨骼肌内糖原合成酶活性下降，从而糖原减少的现象[17]，这主要归结于细胞中的葡萄糖水平的降低，这一结论再次说明，葡萄糖转运系统在胰岛素抵抗产生的环节中具有重要作用，是关键的限速步骤，而不是细胞内。经流行病学调查可知，对于胰岛素敏感的2型糖尿病，FFA可作为一种有效，且独立的检测指标。
5 β细胞自身胰岛素抵抗
有关报道指出，β细胞本身就具备一定的胰岛素抵抗，同样，胰岛β细胞上也具有胰岛素受体。β细胞的身份具有双重性，作为胰岛素产生主体的同时，也具有客体的身份，即接受胰岛素调控。β细胞胰岛素信号传导过程中的障碍会对胰岛素分泌缺陷起促进作用，削减胰岛素对β细胞的敏感性，引起β细胞本身的胰岛素抵抗发生。马进才，闵海等人提出的一元论假说（关于2型糖尿病的发病机制），β细胞本身所具有的胰岛素抵抗可将β细胞、外周胰岛素抵抗分泌缺陷有效结合，怀疑为导致2型糖尿病的中心发病环节[18-19]。同时，β细胞具有对胰岛素抵抗的作用，外周抵抗可以经过具有更高要求的信号，或者是水平较高的血糖浓度来影响β细胞的功能，以推动β细胞的逐渐疲劳，走向衰竭。随后，β细胞胰岛素抵抗会对β细胞胰岛素的合成和分泌起直接抑制作用。此外，可以用β细胞功能以及胰岛素抵抗水平评价2型糖尿病的外周抵抗与β细胞功能缺陷之间的关系。
6 β细胞功能与胰岛素抵抗的影响关系
高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，但长期高血糖刺激，可使胰岛β细胞产生损耗和失敏感状态，产生IR。IR导致血糖水平上升，而较高的血糖水平又会对已有的IR起到强化作用，长此以往便会形成使β细胞功能受损的恶性循环，甚至可使胰岛β细胞功能衰竭。此外，FFA（高浓度）也会对β细胞的胰岛素分泌起到抑制作用，尤其是第1时相的分泌，同时，还能够抑制胰岛素对葡萄糖转化的刺激作用，对葡萄糖的磷酸化、氧化和肌糖原的合成也具有明显的抑制作用[20]，导致高血糖和IR的发生。
综上，2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢异常性疾病，是以胰岛素抵抗为主要病理生理特征的，由多种因素引起的慢性非传染疾病。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是目前被广泛认可的2型糖尿病的发病机制。脂肪源性细胞因子瘦素、抵抗素、脂联素和抵抗素等可能为引起全身性胰岛素抵抗及β细胞分泌胰岛素功能障碍的重要原因。
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