[摘要] 2型糖尿病（T2DM）是一种患病率和死亡率均逐年上升的代谢性疾病。它的发生发展给全球公共卫生带来巨大挑战。代谢组学技术能够检测T2DM治疗前后生物体内代谢变化情况，识别效应代谢物，进而评价或预测治疗效果，推断治疗作用机制，为T2DM的治疗提供新的思路。因此，本文就代谢组学技术及其在T2DM药物治疗、生物活性的食物成分治疗、减重手术治疗以及运动治疗中的应用展开综述，旨在为进一步研究T2DM的治疗方法提供参考。
[关键词] 代谢组学;2型糖尿病;治疗;进展
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0036-04
[Abstract] Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a metabolic disease with increasing prevalence and mortality year by year. Its occurrence and development have brought enormous challenges to global public health. Metabonomics can detect metabolic changes in vivo before and after T2DM treatment and identify effective metabolites， so as to evaluate or predict the therapeutic effect， infer the therapeutic mechanism and provide new ideas for the treatment of T2DM. Therefore， this article reviews the metabonomics and its application in the treatment of T2DM with drug， bioactive food component， bariatric surgery and exercise， in order to provide reference for further research on the treatment of T2DM.
[Key words] Metabonomics; Type 2 diabetes mellitus; Treatment; Progress
世界卫生组织在2016年发布的全球糖尿病报告中显示，2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病，与1980年相比，全球糖尿病（年龄标化）患病率增加了近1倍。此外，在2012年糖尿病及高血糖引起的其他疾病共导致了370万人死亡[1]。而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病主要的流行形式，占据糖尿病患病类型的90%[2]。因此，治疗T2DM对全球公共卫生及人类健康具有重要意义。作为一种典型的代谢性疾病，T2DM的治疗涉及复杂的代谢变化，但传统的研究方式大多从单一的靶点或指标出发，难以全面地反映治疗机制及其效果。而代谢组学技术作为一项研究生物体内代谢产物和途径的分析技术[3]，可以为T2DM的治疗提供综合、可靠的信息。因此，本文就代谢组学技术及其在T2DM治疗中的应用展开综述，旨在为进一步研究T2DM的治疗方法提供理论依据。
1 代谢组学技术概述
代谢组学是研究生物体受外界刺激或扰动后其体内小分子（相对分子质量<1000）代谢产物以及代谢途径变化的一门科学[4]。它通过研究疾病引发或外界干预后体内内源性代谢产物的变化，来反映机体内生物化学过程和状态的变化，探索代谢指纹图谱变化的原因，进而阐明疾病及干预作用的靶点和过程，揭示疾病的发病机制及干预作用机制[5]。代谢组学是一个新兴起的系统的生物学新平台，是对基因组学、转录组学和蛋白质组学的一种重要补充。
2 代谢组学技术在T2DM治疗中的应用
目前，代谢组学技术已被应用于T2DM治疗的许多领域，包括药物治疗T2DM、生物活性的食物成分治疗T2DM、减重手术治疗T2DM、运动治疗T2DM等。
2.1 代谢组学在药物治疗T2DM中的应用
代谢组学作为医药研究领域中的一种重要手段，在识别与药物治疗有关的代谢物、推断药物作用机制、评价或预测药效等方面有很大贡献[6]。当前T2DM研究领域已发现一些药物治疗相关代谢物[7-8]。Xu等[9]用代谢组学结合基因组学的方法在二甲双胍治疗与非治疗的T2DM患者中展开队列研究。结果显示，在7年随访过程中，二甲双胍治疗组患者体内的三种酰基-烷基磷酰胆碱水平显著下降。Doorn等[10]用一维核磁共振氢谱（1H NMR）研究罗格列酮对正常人和T2DM患者的影响，发现罗格列酮治疗造成T2DM组血液中支链氨基酸、丙氨酸等代谢物含量增加;尿液中的马尿酸含量减少，芳香氨基酸含量增加。以上研究结果提示药物治疗相关代谢物的识别与作用于机体的药物种类有关。此外，药物治疗T2DM后生物体内代谢物的识别还与代谢组学分析方法密切相关。Huo等[11]采用1H NMR和超高效液相色谱质谱（ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS）对经盐酸二甲双胍治疗的T2DM患者血清进行代谢组学研究。1H NMR在治疗组中检测出了3-羟基丁酸、乳酸盐等8种代谢物，而UPLC-MS在治疗组中检测到了不同于1H NMR中的色氨酸、溶血性磷脂酸膽碱及苯丙氨酸。这项研究结果表明，虽然研究样本一致，但由于不同仪器的检测能力不一，两种分析方法在代谢物的识别上存在差异。
識别与药物治疗T2DM有关的代谢物，根据代谢物的变化可以探索药物在体内的作用机制。Cai等[12] 采用UPLC-MS研究米格列奈对T2DM的作用机制。结果表明米格列奈可以调节肌酐、苯丙氨酸和胆汁酸等代谢物，从营养代谢途径、能量代谢途径和胆汁酸代谢途径发挥药理作用。Dong等[13]研究显示，格列美脲、二甲双胍以及二者联合应用疗法可以通过调节柠檬酸、鞘氨醇等代谢物来改善T2DM的糖代谢途径、脂代谢途径、乙醛酸和二羧酸代谢途径、鞘脂类代谢途径以及三羧酸循环途径。此外，柠檬酸含量的变化提示药物还可以通过三磷酸腺苷依赖途径起效。
药物治疗T2DM的代谢组学技术还可以应用于药物的效果评价中。Bao等[14]用气相色谱质谱技术将T2DM患者的血清与健康对照组及3个药物治疗组（瑞格列奈组、二甲双胍组以及罗格列酮组）进行比较，发现3种疗法中，罗格列酮治疗法能够调节更多异常的代谢物，提示罗格列酮在改善T2DM患者的代谢方面比其他2种药物更有效。
2.2 代谢组学在生物活性的食物成分治疗T2DM中的应用
生物活性的食物成分是指存在于天然食物成分中的除维持机体生长发育所必需的营养素外其他一些对人体有益的物质。它们在调节生理功能、促进机体健康和预防疾病方面发挥重要效应[15]。近年来，越来越多的生物活性成分被发现具有治疗T2DM的作用。枸杞多糖干预后，T2DM大鼠血清中丙氨酸、胸腺嘧啶核苷酸等代谢物含量发生改变，这些代谢物参与体内氨基酸代谢、核苷酸代谢及三羧酸循环过程，通过对代谢途径的分析可推测枸杞多糖的降糖作用机制[16]。在栀子治疗T2DM的研究中，有19种生物标志物出现了上调或下调。研究人员根据苯丙氨酸代谢、色氨酸代谢以及次级胆汁酸代谢路径的变化，解释了栀子作用与改善T2DM代谢路径异常的联系[17]。此外，在荔枝多酚提取物、人参皂苷、绿茶等物质作用于T2DM动物模型的代谢组学研究中均显示这些物质可以通过调节代谢变化来起到治疗T2DM的效果[18-20]。以上研究表明，代谢组学技术能够深入了解生物活性的食物成分治疗T2DM的作用及机制，为今后实施相应干预策略提供理论基础。
2.3 代谢组学在减重手术治疗T2DM中的应用
越来越多的临床证据表明，减重手术是治疗T2DM的有效方法[21-22]。Samczuk等[23]在腹腔镜胃袖状切除术治疗T2DM的代谢组学研究中发现T2DM病情的缓解与胃袖状切除术对肠道微生物群和线粒体的调节有关。这提示代谢组学技术可以揭示减重手术治疗T2DM的作用机制。Luo等[24]分别在胃旁路术治疗前、治疗后6个月和12个月时测量病情得到缓解和未得到缓解的T2DM患者的血清代谢谱，识别出与治疗效果相关的代谢物，根据其中某些代谢物在两组间的差异，推测出重度脂肪堆积和氧化应激严重的患者可能更适合使用胃旁路术疗法，该研究表明，利用代谢组学技术可以敏感地预测胃旁路术对不同患者的治疗效果，为T2DM患者选择合适的治疗方案提供依据。
2.4 代谢组学在运动治疗T2DM中的应用
运动锻炼在T2DM的治疗中占重要地位。李蕾等[25]采用UPLC-MS对T2DM大鼠血清进行代谢组学检测，分析运动干预下不同时间点血清代谢物组合特征。发现虽然大多数代谢物同时出现在不同的时间点，但其变化倍数存在明显差异。这说明运动干预T2DM大鼠血清的代谢物指纹图谱在不同时间点具有特异性，提示不同的运动干预时长会对T2DM产生不同的干预效果。一项以db/db小鼠为模型探讨中强度运动对T2DM的调节作用的骨骼肌代谢组学研究显示，中强度运动可改善与T2DM相关的多个代谢物，进而提高骨骼肌脂质代谢效率，同时增强尿酸清除率，防止脂质在体内积累[26]。又有研究将代谢组学技术与蛋白免疫印迹法相结合，发现有氧运动可通过调节海马中糖代谢途径来缓解T2DM引起的大脑海马功能障碍[27]。以上研究表明，代谢组学不仅发现了运动对T2DM的整体代谢的改善作用，还可以借此与其他组学技术联合应用探究其背后的相关机制，为T2DM的运动治疗起到很好的促进作用。
3 小结
T2DM的发生发展涉及糖、脂类、核苷酸、氨基酸、有机酸等多种代谢物以及与之相关的代谢通路。对T2DM施加治疗措施后，其相应代谢物和代谢通路会在一定程度上发生变化。代谢组学技术能够检测T2DM治疗前后生物体内代谢变化情况，识别效应代谢物，进而评价或预测治疗效果，推断治疗作用机制，为T2DM的治疗提供新的思路和途径。但由于代谢组学技术在T2DM治疗研究中的应用尚处于发展阶段，目前还存很大提升空间：不同的设计方案和仪器可以产生不同的可检测代谢物，这会给最终的结果带来不确定性，因此不同代谢组学仪器和设计方案的整合，应是下一步研究的重点;单一的代谢组学技术不能建立起对整个代谢途径的完整阐述，需要与其他组学技术（如基因组学、表观基因组学、转录组学和蛋白质组学）相互补充，来全面理解治疗的精确生物学过程。尽管还有很多工作要做，但代谢组学在T2DM治疗研究中展现的巨大潜力与应用价值，提示其未来会对T2DM治疗领域产生深远影响。
[参考文献]
[1] World Health Organization. Global Report on Diabetes[EB/OL].[2018-12-16]. http：//apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204871/9789241565257_eng.pdf
[2] Zheng Y，Ley SH，Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications [J]. Nat Rev Endocrinol，2017，14（2）：88-98.
[3] Dettmer K，Aronov PA，Hammock BD. Mass spectrometry-based metabolomics [J]. Mass Spectrom Rev，2010，26（1）：51-78.
[4] 許国旺.代谢组学——方法与应用[M].北京：科学出版社，2008：1-421.
[5] 蔡爽，孙博，李发美.代谢组学及其在药学中的应用[J].沈阳药科大学学报，2007，24（7）：445-450.
[6] Kaddurah-Daouk R，Weinshilboum RM. Pharmacometab-olomics：Implications for Clinical Pharmacology and Systems Pharmacology [J]. Clin Pharmacol Ther，2014，95（2）：154-167.
[7] Huo T，Xiong Z，Lu X，et al. Metabonomic study of biochemical changes in urinary of type 2 diabetes mellitus patients after the treatment of sulfonylurea antidiabetic drugs based on ultra-performance liquid chromatography/mass spectrometry [J]. Biomed Chromatogr，2015，29（1）：115-122.
[8] Breier M，Wahl S，Prehn C，et al. Immediate reduction of serum citrulline but no change of steroid profile after initiation of metformin in individuals with type 2 diabetes [J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2017，174：114-119.
[9] Xu T，Brandmaier S，Messias AC，et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care，2015，38（10）：1858-1867.
[10] Doorn MV，Vogels J，Tas A，et al. Evaluation of metabolite profiles as biomarkers for the pharmacological effects of thiazolidinediones in Type 2 diabetes mellitus patients and healthy volunteers [J]. Br J Clin Pharmacol，2010，63（5）：562-574.
[11] Huo T，Cai S，Lu X，et al. Metabonomic study of biochemical changes in the serum of type 2 diabetes mellitus patients after the treatment of metformin hydrochloride [J]. J Pharm Biomed Anal，2009，49（4）：976-982.
[12] Cai S，Huo T，Xu J，et al. Effect of mitiglinide on Streptozotocin-induced experimental type 2 diabetic rats：a urinary metabonomics study based on ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry [J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2009， 877（29）：3619-3624.
[13] Dong Y，Chen YT，Yang YX，et al. Urinary Metabolomic Profiling in Zucker Diabetic Fatty Rats with Type 2 Diabetes Mellitus Treated with Glimepiride，Metformin，and Their Combination [J]. Molecules，2016，21（11）：1446.
[14] Bao Y，Zhao T，Wang X，et al. Metabonomic variations in the drug-treated type 2 diabetes mellitus patients and healthy volunteers [J]. J Proteome Res，2009，8（4）：1623-1630.
[15] Ganesan K，Jayachandran M，Xu B. A critical review on hepatoprotective effects of bioactive food components [J]. Crit Rev Food Sci Nutr，2018，58（7）：1165-1229.
[16] 唐华丽，夏惠，王锋，等.枸杞多糖作用于2型糖尿病大鼠的血清代谢组学研究[J].食品科学，2017，38（13）：160-166.
[17] Zhou Y，Men L，Pi Z，et al. Fecal metabolomics of type 2 diabetic rats and treatment with Gardenia jasminoides Ellis based on mass spectrometry technique [J]. J Agric Food Chem，2018，66（6）：1591-1599.
[18] Man S，Ma J，Yao J，et al. Systemic Perturbations of Key Metabolites in Type 2 Diabetic Rats Treated by Polyphenol Extracts from Litchi chinensis Seeds [J]. J Agric Food Chem，2017，65（35）：7698-7704.
[19] Niu J，Pi ZF，Yue H，et al. Effect of 20（S）-ginsenoside Rg3 on streptozotocin-induced experimental type 2 diabetic rats：a urinary metabonomics study by rapid-resolution liquid chromatography/mass spectrometry [J]. Rapid Commun Mass Spectrom，2012，26（23）：2683-2689.
[20] Zhang S，Myracle A，Xiao K，et al. Metabolic Profiling of Green Tea Treatments in Zucker Diabetic Rats Using 1H NMR [J]. J Nutr Food Sci，2013，3（6）：239.
[21] 劉学军，齐德军，靳和平.胃转流手术治疗2型糖尿病临床分析[J].中国医药导报，2013，10（1）：37-38.
[22] Cefalu WT，Rubino F，Cummings DE. Metabolic surgery for type 2 diabetes：changing the landscape of diabetes care [J]. Diabetes Care，2016，39（6）：857-860.
[23] Samczuk P，Hady HR，Adamska-Patruno E，et al. In-and-Out Molecular Changes Linked to the Type 2 Diabetes Remission after Bariatric Surgery：An Influence of Gut Microbes on Mitochondria Metabolism [J]. Int J Mol Sci，2018，19（12）：3744.
[24] Luo P，Yu H，Zhao X，et al. Metabolomics Study of Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery （RYGB） to Treat Type 2 Diabetes Patients Based on Ultraperformance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry [J]. J Proteome Res，2016，15（4）：1288-1299.
[25] 李蕾，金其贯，胡振东，等.运动对2型糖尿病大鼠血清生物标记物时序性特征的代谢组分析[J].中国应用生理学杂志，2016，32（3）：255-259.
[26] Li X，Zhang H，Wei J，et al. Metabolomics studies on db/db diabetic mice in skeletal muscle reveal effective clearance of overloaded intermediates by exercise [J]. Anal Chim Acta，2018，1037：130-139.
[27] 李静静.基于代谢组学探究运动上调糖尿病大鼠海马突触可塑相关蛋白表达的可能机制[D].上海：上海体育学院，2018.
（收稿日期：2019-01-22 本文编辑：封 华）
