摘 要：本文分析评价了冻干各阶段的影响因素，明确了中药冻干制剂各阶段的影响因素对冻干技术在中药冻干制剂研究中的应用具有重要参考价值。
关键词：真空冷冻干燥；冻干各阶段的影响因素；中药冻干制剂
冻干技术又称为真空冷冻干燥技术，首先将提取物料冷冻到结晶点温度以下，其中的水分凝结为冰，在真空状态下，使冰升华变为水气。通过真空系统将水蒸气冷凝，此时提取物料变为固体，即真空冷冻干燥技术。现今，真空冷冻干燥技术应用十分广泛，不仅用于生物制品、化学药品、中药药品以及食品的生产[1-3]，同时对于化学性质不稳定的中药材剂型的应用越来越重要。本文主要阐述中药材真空冷冻干燥技术在预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段的影响因素，每个阶段的技术因素对冻干过程和产品质量都会产生重要影响，以期对冻干技术在中药制剂中的更好应用有所帮助。
1预冻阶段的影响因素
预冻结段为真空冷冻干燥的准备阶段，在此过程中游离的水凝结成冰，会影响干燥速率与冻干产品的质量[4-5]。预冻结段的影响因素有配方、冻结速率、冻结方式、冻结时间以及退火等。在此过程中，物料處于冷冻状态，无聊在冷冻前后状态保持不变，并且在冷冻过程中物料不会发生起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化，且物料成分在此过程中不会受到破坏。
1.1配方
配方中需要添加填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂，以达到冻干剂成分均一、表面光滑、性能稳定的剂型[6-7]。冻干剂配方中固体液体比例不合理在检查时就会不合格。如果固体含量过少就会造成药品结构的不稳定，会塌陷，药品与基质不能很好地融合，分散在水蒸气中，甚至是真空室中。如果固体含量过多，药量就会过大，冻干后的复溶也会出现问题。
1.2冻结方式
冻结方式分为全域过冷结晶和定向结晶两类。
1.3预冻速率
数据显示，快速冻结使升华和解吸速率快，慢速冻结使升华和解吸速率慢。在预冻过程中可能破坏细胞的生物活性，最终失去活性，可采用下列方式避免：速冻法、缓冲配对盐、产品保护剂。
1.4最低冻结温度
最低冻结温度和所冻样品的共熔点有关，安全的冻结温度应低于共熔点10℃左右。但温度太低，则会造成能源浪费。
1.5冻结时间
冻结时间是药品全部冻实的基本保证，防止喷瓶。物料在冻结过程中先表后里，所以冻结过程中温度始终保持梯度变化，保持相对的热传感率缩小温差。
1.6退火
退火能使冻干更好的进行，是把冻结物料升温至共熔点，保温，然后再降低至冻结温度。
2升华干燥阶段的影响因素
升华干燥阶段是第一个干燥阶段，此阶段把水直接变为气体，排出的过程，大约能出去九成以上，此阶段还需即热，因为在升华过程中需要能量的转化。提取物料的不同，热量的需要也是不同的。影响本阶段的因素有升华温度、升华速率、加热方式等。
2.1升华温度
升华温度既不能超过物料的崩解温度或耐热极限温度，也不能使物料的温度超过其自身共熔点温度。
2.2升华速率
升华速率直接影响整个冻干过程的时间，其取决于提供给升华界面热量的多少，以及从升华界面通过干燥层逸出水蒸气的快慢。
2.3加热方式
真空冷冻干燥技术加热方式有一般辐射加热、接触加热和微波加热[8-11]。以前一般辐射加热和接触加热用的最多，现今微波加热用的最多，可使加热时间变短减少成本，同时可用于较多物料及热降解温度较低的物料[12]。
3解析干燥阶段
解析干燥阶段是把前一阶段干燥不完全的水继续干燥的过程。在此阶段需要足够高的温度才能达到，不过要注意崩解温度。此阶段需要冻干机中高真空度，才能使水顺利排出，物料内外蒸气压较大。此阶段为第二阶段干燥。
3.1冻干物料干燥程度
当关闭真空阀时，如果冻干机中压力1min上升小于1Pa、残余水分约在1%一2%之间，此时冻干完成。
3.2冻干物料后处理
干燥药品易吸潮，需要在干燥箱中充入干燥的氮气或者惰性气体，然后在此过程中出箱，避免大面积接触高湿度的空气，冻干产品在出箱前必须迅速封口或加塞。具体方法应根据产品种类的不同而异。
4冻干曲线
冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行情况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和干燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有一定依从关系，许多设备又不能控制产品表面的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度（或箱内空间温度）与时间的关系曲线来表示[13]。为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线，这些曲线均为冻干曲线。
真空冷冻干燥技术以其独有的优势，解决了生物灭活与热敏药物的难题，对于中药水煎液改为中药注射剂时，真空冷冻干燥技术的冻干粉针剂的研发与应用使很多问题迎刃而解[14-15]。但在中药冻干粉针的研制过程中又有许多需要考虑和注意的问题，比如辅料的种类和用量对成型性和产品水分含量的影响，生产工艺条件的筛选以及冻干过程中存在的问题等。中药宝贵遗产为我们的民众健康民族昌盛已经和正在发挥重要作用，深信真空冷冻干燥技术在中药制剂的研究和开发上必然有着更为广阔而美好的前景。
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作者简介：杨磊，工作单位哈尔滨三联药业股份有限公司，工程师，邮编150025，出生日期1983年07月22日，研究方向冻干粉针剂。
