【摘要】 阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD的最新研究进展进行综述。
【关键词】 阿尔茨海默症； 诊断方式； 治疗手段
中图分类号 R742 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）9-0155-03
阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。
1 病因及各种发病学说
1.1 基因学说
通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。
1.2 碱能学说
近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。
1.3 钙代谢紊乱学说
血清钙低还能影响到细胞通透性、细胞间相互作用，干扰细胞的生长发育，同时低钙可使氧自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进AD的发生发展。另外，钙缺乏或钙吸收障碍能够导致血清钙降低，细胞外钙的增加导致钙沉积，而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢，导致APP的异常裂解和神经纤维缠结的形成[5]。
1.4 铝中毒学说
铝具有神经毒性，在脑内的以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中，容易沉淀于大脑皮质、海马及枕叶等部位[6]，其中海马内含量最高。大脑内铝含量的增高，拮抗镁的作用，阻断磷酸化反应的可逆性，造成蛋白质的代谢发生紊乱，引起了个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积。
1.5 自由基损伤学说
在细胞及组织衰老及凋亡过程中，神经元产生大量自由基[7]，而自由基可能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元功能凋亡，导致功能严重损害，从而促使AD的形成。另一方面氧自由基增加能促进Aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生AD，而Aβ的聚集也可使自由基的生成更多，这样会造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环。
1.6 其他学说
有研究表明，AD是一种慢性炎症疾病，与同龄老年人相比，炎症患者长期服用抗炎药物后AD患病率显著降低[8]。另一些资料表明，在AD患者血清中相关病毒抗体浓度增加，所以考虑AD与病毒感染有关，目前已知的病毒有单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒和腺病毒。另外，胆固醇水平与AD有关。
2 阿尔茨海默症的诊断
2.1 生物标志物
大量实验研究证实在AD疾病中存在生物标志物[9]，它们广泛存在于脑脊液、血液、尿液中，可以有助于疾病的预防、诊断及治疗，以及追踪疾病的进展。
目前常用的脑脊液（CSF）生物学标志物有Aβ1-42、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau等[9]。在AD患者CSF中，P-tau提高了诊断AD的特异性，其中P-tau231及P-tau181可以分别用于鉴别AD和额颞叶痴呆及路易体痴呆，并且两种标志物的敏感性和特异性较高；在CSF中，AD患者T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau升高，CSF Aβ42降低[10]。T-tau和Aβ42的特异性较差。而可以用VILIP-1预测AD的进展，反映AD造成脑细胞损害的程度。
近年来，无创性血浆生物标志物的研究逐渐增多[11]。学者研究表明，在轻中度AD患者血液中可以检测出不同浓度的信号蛋白，如白介素-3、-11、-1α及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度。同时，在AD患者尿液中，也可检测到AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）水平升高，痴呆程度越重，AD7c-NTP可作为AD早期诊断的标志物，在疾病早期阶段检测。
2.2 影像学检测
影像学是作为临床诊断AD及轻度认知障碍（MCI）的辅助手段之一，用于对MCI向AD转化的预测、早期干预治疗效果的评价[12]。目前影像学手段用于AD诊断方面运用较多的是MRI。AD影像学表现为脑萎缩，脑回变窄，脑沟增宽，尤以额顶及前额叶的萎缩最明显。研究提示，利用MRI显示MCI患者的脑萎缩结构改变，通过MRI测量海马结构体积，内嗅皮质体积及海马角角度，有助于鉴别诊断AD与皮层下缺血性痴呆患者[13]。
正电子发射断层扫描（PET）是利用β+衰变核素成像的放射性核素体层显像技术，是一种无创探索人体神经系统生化代谢和功能的新技术。运用氟脱氧葡萄糖PET显像剂诊断AD诊断，能反应脑葡萄糖的代谢水平，了解脑细胞受损的情况。因为，在AD患者出现明显的临床症状之前，脑内糖代谢的生理学改变已经存在，通过氟脱氧葡萄糖一PET检测，可为AD的早期诊断提供依据[14]。
3 阿尔茨海默症的治疗
3.1 胆碱能递质相关的治疗途径
胆碱酯酶抑制剂（ACHEI）为目前最常用的胆碱能递质相关药物。如：加兰他敏、石杉碱甲、卡巴拉汀等，它们能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的作用，明显改善患者的认知功能、日常生活能力，明显缓解病情严重程度[15]。
3.2 脑代谢改善药物
银杏叶提取物能增加脑血流量，改善脑正常代谢，其黄酮类药物成分具有抗氧化，清除自由基，增强中枢胆碱能功能等作用。如脑复康等[16]。
3.3 钙通道阻滞药
如盐酸氟桂嗪、尼莫地平能选择性扩张脑血管，改善脑血液循环，从而预防脑部缺血、缺氧及细胞内钙离子浓度升高所致的细胞损害。
3.4 抗炎治疗
非甾体抗炎药的抗AD作用可能通过抑制小胶质细胞的异常增生而影响AD的进程。如丹参酮、雷公藤多甙等可通过抑制大鼠海马区炎症细胞因子的异常表达而减轻神经细胞的炎性损伤，改善认知功能[17]。
3.5 抗氧化药
自由基可加速Aβ的沉积聚集，使细胞膜脂质过氧化，细胞变性坏死。如褪黑激素、红景天提取物、姜黄素等具有对抗细胞氧化性损伤、降低细胞内钙离子浓度及减少神经细胞死亡的作用，通过减少生物体内自由基的水平，保护细胞和组织免受自由基攻击，避免氧化应激损伤的发生[18]。
3.6 抗淀粉样蛋白
通过阻止Aβ的合成和沉淀，可以改善神经元的退变及凋亡。如三七总皂苷等可以减轻细胞对Aβ的毒性反应促进细胞突起生长[19]。
3.7 雌激素替代治疗
研究表明雌激素与老年性痴呆的发病密切相关，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用患者[20]。
3.8 神经营养因子治疗
NGF能改善老龄动物基底胆碱能神经元的功能，防止中枢胆碱能神经元的变性坏死，NGF在改善AD患者的认知功能障碍、生活自理能力及记忆力方面效果较明显[21]。研究发现AD患者海马和顶叶脑源性神经营养因子的蛋白水平明显降低与特定区域神经元变性有关[22]。
3.9 中药治疗
老年性痴呆的病机是本虚标实。本虚为肾精亏损和气血不足；标实为痰浊阻窍，气滞血瘀[23]。因此临床治疗需要补虚扶正、祛实攻邪和活血化瘀。临床上多使用的中药依次为菖蒲、茯苓、当归、远志、地黄、陈皮、甘草、白术、半夏、川芎和党参。
目前，AD的诊断和治疗不明确，这将是未来临床工作者的首要工作。
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（收稿日期：2013-11-11） （编辑：王韵）
