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王伊龙:颅内动脉粥样硬化最新防控攻略

时间:2022-11-03 12:30:14 疫情防控 浏览量:

我国颅内动脉粥样硬化的发病率逐年上升,越来越多的研究者在国际学术舞台上展现了自己的经验和成果。日前,首都医科大学附属北京天坛医院科研处副处长、国家神经系统疾病临床研究中心王伊龙教授用临床数据介绍了颅内动脉粥样硬化的药物治疗临床决策经验。不同的颅内症状性大动脉狭窄可能存在不同的治疗策略,未来可能并不是根据患者的狭窄率来决定是强化抗栓还是要慎重使用抗血小板药物等治疗策略。

顱内动脉粥样硬化的评价首先进行机制分层:存在狭窄的评价(各种高分辨核磁和影像学技术可以剔除动脉炎、动脉夹层等病变)——狭窄病因评价——症状性狭窄发病机制评价(斑块或血栓阻塞穿支动脉、动脉-动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降或混合机制,不同的机制有不同的治疗策略)——斑块易损性评价——血流动力学评价。

以前我们以血管狭窄率作为强化治疗的指征,现在从血管的阳性重构和阴性重构可以看到管壁的重要特点,虽然管腔不狭窄,管壁却有很多易损斑块,这也需要进行强化治疗。对于症状性颅内大动脉狭窄患者的早期发病特点,我们过去所有的循证医学证据都集中在错过了急性期,处于二级预防的状态。越来越多的临床证据显示,并不是药物治疗无效,而是很多药物治疗的时机出了问题,就会导致不同的治疗效果。

王伊龙教授介绍,症状越轻的颅内大动脉狭窄患者的早期状态越不稳定。我院也参与了国际一年随访临床登记研究(N Engl J Med,2016,374:1533-1544)。研究数据提示,轻型卒中的颅内大动脉狭窄患者早期卒中复发风险很高。过去的研究提示,如果错过了患者发病早期的不稳定期给药,可预防和干预的患者就少了。心源性和小动脉狭窄的患者基本处于相对低危的状态,可能会在一年后逐渐增加风险,但早期最不稳定的还是大动脉粥样硬化狭窄。对于大动脉粥样硬化狭窄中没有梗死、有单发梗死和有多发梗死,往往后者提示有不稳定斑块栓塞的机制。多发梗死的心血管事件风险是单发梗死的心血管事件2倍多。这一流行病学特征提示我们,抓住超早期的不稳定栓塞型机制,在强化治疗+三抗或单抗+新型口服抗凝剂,在平衡安全的情况下可能有效。

20世纪90年代美国颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)一线用药调查结果显示,美国症状性颅内大动脉狭窄患者(n=170)的治疗策略方面,43%的医生采用华法林,44%的医生采用阿司匹林,还有12%的医生两者联用。从安全性和有效性看,是华法林还是阿司匹林预防脑卒中效果更好?2005年《新英格兰医学杂志》报告了一项多中心、随机、双盲的症状性颅内动脉狭窄临床试验——华法林与阿司匹林头对头疗效对比试验(著名的WASID 试验)。该研究采用金标准的DSA检查,所纳入的 569 例颅内大动脉狭窄患者经造影证实脑血管狭窄程度均为50%以上,华法林组患者的剂量为使国际标准化比值(INR)达 2~3,阿司匹林组剂量为 1300mg/d。 随访3年以上发现,由于华法林出血风险增加,疗效并不优于阿司匹林。当时华法林逐渐在西方国家的循证医学指南和实践中退出舞台。但回顾该研究的亚组分析可见,短暂性脑缺血发作(TIA)的症状性大动脉狭窄,华法林出血风险低,其疗效优于阿司匹林。对后循环动脉栓塞机制、基底动脉狭窄患者而言,华法林效果可能好;越早期给药(17天内),抓住栓塞性不稳定状态,华法林效果更好。虽然只是一个亚组分析,但也能给临床用药带来很多启示。如果新型口服抗凝剂华法林不是给药过量或不足,可能会打败阿司匹林。

黄家星教授FISS Tris 研究亚组分析的结果显示,症状性颅内大动脉狭窄早期6个月使用低分子肝素(LMWH)与阿司匹林疗效比较,低分子肝素在治疗急性大动脉闭塞性脑血管病的某些亚组人群可能比阿司匹林更有益,如老年人、未行抗血小板治疗者及后循环动脉狭窄患者。

由此以上两项试验都提示,症状性后循环动脉狭窄患者可能在抗凝治疗中获益。频繁发作的TIA和轻型卒中进行抗凝治疗可能获益,但这些循证医学证据并非头对头预设的高级别证据。

症状性颅内大动脉狭窄美国指南和二级预防指南中指出,对于狭窄程度70%以上,颅内大动脉狭窄患者使用氯吡格雷+阿司匹林双重抗血小板治疗可能是合理有效的,这一2b证据级别来自SAMMPRIS和WASID研究的历史前后对照。SAMMPRIS药物治疗有效关键因素的抗血小板治疗:阿司匹林+氯吡格雷3个月属于2b级证据,降低低密度脂蛋白(LDL-C<70mg/dL),降低血压(收缩压SBP<140mm Hg)。10年后Marc I. Chimowitz进行的颅内狭窄“最佳”药物治疗与颅内支架比较研究中,与WASID的治疗(阿司匹林或华法林,一年复发风险18%)相比,SAMMPRIS强化药物治疗(双抗治疗)相对能降低症状性颅内大动脉狭窄复发率50%。结果显示,应用最佳内科药物治疗10年后颅内大动脉狭窄复发可以降低50%,但这个数据相当牵强,不能作为一级循证医学证据。至今尚未有症状性颅内抗血小板的单药和双抗药物进行头对头疗效比较的一级循证医学证据。

不同个体对于抗栓药物的反应是否有差异,并由哪些主要因素决定?王伊龙教授介绍,抗栓药物分为很多种,包括抗凝和抗血小板药物。由于目前症状性颅内大动脉狭窄的抗栓治疗证据以抗血小板治疗为主,因此主要针对抗血小板治疗进行讨论。个体对于抗血小板药物的反应首先取决于危险因素。即使控制住了患者的抗血小板问题,但未对血压及血糖问题进行管理,仅抗血小板治疗是不够的。第二,患者对于药物的反应和发病机制有很大关系。一些患者存在高危的栓塞机制,一些则存在低动力性机制。抗血小板治疗的过程对栓塞机制的患者效果较理想。而低动力机制是由低灌注造成的,有些患者可能在一次体液丢失后,或降压过程过于激进时,导致此种低动力机制,在这种情况下,抗血小板治疗效果是不理想的。第三,许多治疗需要肝酶代谢发挥作用,而为了适应自然环境,一些患者肝酶代谢的基因存在突变。在中国人群中,很多基因的突变状态与西方人不同,因此,西方的许多抗血小板治疗指南和证据直接用于中国人群是存在问题的。其中最为典型的基因包括氯吡格雷的相关基因CYP2C19,阿司匹林也有很多处于研究之中的抵抗基因。最近我们也发现了一种基因对阿司匹林的疗效具有很明确的影响。

除了基因以外,仍有很多蛋白因素会对抗血小板疗效造成影响。如我们最近发现的血清糖化白蛋白(GA),会对抗血小板药物反应有一定预测作用。当此种蛋白正常表达时,抗血小板药物疗效才更好。

另外,也有一些有趣的因素可能對抗血小板治疗造成影响。我们最近发现了一些“悖论”,如吸烟可以引起卒中复发风险的高危状态,但吸烟人群比不吸烟的人群对氯吡格雷治疗的反应更好。有人分析称吸烟可能会刺激血管管壁因子的表达,使得氯吡格雷疗效更佳,但其中具体的作用机制仍然不明确。此外,氯吡格雷、阿司匹林这些药物停药后,会对血小板聚集的抑制产生“反弹”作用,这些也可能影响疗效,但目前仍存在争议。最后,还有一些影响疗效的少见因素,如血液病、肿瘤、易栓倾向等,都可能对血小板的功能产生影响。

对颅内动脉粥样硬化如何选择内科治疗手段?首先要对患者进行评估,确定患者为动脉粥样硬化。如果是动脉炎或夹层等其他原因,则治疗方案完全不同。对于动脉粥样硬化这一病因,由于这类患者复发风险非常高,应给予患者强化治疗方案。

目前,临床上主要强调的是3个月内的双抗治疗,以及他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇水平,以<70mg/dL或降幅>50%为达标值。同时,在除外低动力性机制后,对患者进行以140/90mm Hg为标准的降压治疗,低动力性机制患者则以保证脑灌注为目的,不进行积极降压。血糖方面推荐控制在6.5~7mmol/L以下,这是基于SAMMPRIS研究证据得出的结论。此外,治疗还应包括生活方式的干预,包括戒烟、限酒、低盐低脂饮食状态。

上述内容是较为普遍的干预策略。但同样是大动脉疾病,对于不同的发病机制,如栓塞型、AT穿支型、单纯PAD小动脉型患者,对患者进行仔细分层后,还有一些更为个体化的管理策略。

如何评价不同患者抗栓治疗的疗效?疗效评估分为实验室疗效和临床疗效。对于抗血小板药物而言,没有一种方法可以完美地判断疗效。目前比较常用的是血栓弹力图(TEG),这种检查可以解释80%的血小板功能,但也有20%无法解释。此外,血液从体内抽出之后应马上送检,时间的延误也会影响判断的准确性。另一种方法是Verify-Now检测系统,这是一种使用比浊法来进行测定的近乎“金标准”的方法,这种系统可以测定ATP受体拮抗情况,以及花生四烯酸途径,相对更为准确,但目前尚未上市,并且价格昂贵。而且,由于同样是需要在体外进行测定,体外与体内环境的差异也会对检测结果造成影响。

因此,在进行大型药物试验时,研究者仍主要通过临床终点进行评估。临床终点以卒中的复发风险为主要指标,包括早期和长期复发情况,并且联合缺血、出血事件,评估卒中复发风险。有时单独观察缺血情况会发现药物很有效,但如果重大颅内出血事件抵消了获益也会导致疗效不理想。另外,还要观察患者的联合血管事件,如将心脏、下肢血管事件以及TIA事件联合起来观察患者复合终点情况,以及关于患者生活质量、残疾情况的量表评价。另一个重要的临床终点是血管性死亡,同样也是我们关注的要点。由于这些临床终点均需要长期随访,因此在临床上较可行的做法是观察患者替代血小板功能的检测指标,可以间接地、不完全地反映患者的复发风险。

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