中图分类号：R541 R256．2
文献标识码：A
文章编号：1672—1349(2007)06—0524—03
近年来，多内脏功能障碍综合征(MODS)已成为烧伤后并发症的突出问题，其中心血管系统的损害更是日益引起人们的重视。心功能变化是严重烧伤后最常见的病理生理变化之一，严重烧伤早期即存在心脏的器质性损伤和功能不全。休克期常伴有明显的心脏功能下降，除血容量、回心血量、外周阻力等因素外，心脏本身功能变化是其重要的方面。目前的研究多集中于心脏能量代谢、离子紊乱和脂质过氧化等方面，而对于烧伤后心脏调节肽变化的研究较少；心脏调节肽中，降钙素基因相关肽(calcitonin gene—related peptide，CGRP)和神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是由非肾上腺素非胆碱能释放的介质，不但对心血管系统功能代谢、生长发育具有重要调节作用，而且对心血管系统疾病的发生发展亦有重要影响。本文主要就严重烧伤时CGRP和NPY的变化及其对心血管系统的影响作一综述。
1 降钙素基因相关肽的心血管生物学功能
CGRP是1982年由Rosenfeld等首次应用DNA基因重组和分子生物技术研究发现的一种由37个氨基酸残基组成的生物活性多肽，包括α，β两种亚型，由不同基因编码，但生物活性相似。CGRP存在于多种组织或系统中，其生物学功能复杂，机制不清。目前，人们研究CGRP对心血管系统的作用已逐步得到阐明。
1．1 CGRP在心血管系统的分布及其受体 CGRP作为神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统中；而近几年发现，CGRP也广泛存在于心血管系统中。CGRP遍布心脏的所有区域，尤其分布在沿心肌纤维或冠状动脉走行的部位及乳头肌、窦房结和房室结；心内CGRP分布不均，心房较心室约多4倍，右心房多于左心房，心包脏层多于心内膜；血管系统中，无论是在动脉壁还是在静脉壁上均存在CGRP，且含量明显高于心脏。在心血管系统的CGRP常与P物质、速激肽共存于一条神经纤维内，是调节心血管活动的一类重要的神经递质。研究表明：CGRP与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使组织和细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，并引起剂量依赖性前列环素释放增加。说明CGRP不仅通过cAMP起作用，而且还通过前列腺素系统而发挥心血管效应。
1．2 CGRP对心脏的正性变力和变时作用 大量的动物实验证明，静脉给予CGRP对心脏具有正性变力和变时作用。给离体大鼠心脏灌注CGRP，可使离体心脏收缩力增加；给整体麻醉大鼠灌注CGRP亦发现有正性变力和变时效应，而且其作用比去甲肾上腺素强。同时，CGRP可通过增加心肌细胞内cAMP的水平而加强心肌弛张速率的作用。CGRP经冠状动脉给药后，一方面可以加强心肌收缩力，增加心排血量，提高灌注压，改变血液流变学特征；另一方面可使狭窄的远端冠状动脉扩张，降低血流阻力，提高灌注压，同时也使侧支循环扩张，改善缺血区微循环和缺血缺氧状态。CGRP增加心肌收缩力的作用机制：①CGRP对心肌的直接作用是CGRP能使心肌细胞内cAMP水平升高，从而使心肌收缩力增强。②CGRP的扩张血管效应引起反射性交感神经兴奋。
1．3 CGRP的舒血管作用 CGRP神经纤维广泛地分布于血管组织，主要位于血管外膜和中膜交界处，并向肌层发出分支；动脉CGRP神经纤维较静脉密集，其中以肠系膜上动脉为最高。CGRP存在于神经末梢囊泡内，循环中的CGRP是从血管壁上的感觉神经末梢持续释放，其受体位于阻力血管的内膜及中膜。CGRP为目前已知最强的内源性舒血管活性物质，其作用比乙酰胆碱(Ach)、ATP、ADP、腺苷、5－羟色胺(5－HT)和P物质等强10000倍左右，比异丙肾上腺素强(10～100)倍。CGRP能选择性地扩张血管床，调节局部的血流量，其中以扩张冠状动脉作用最强。动物实验和临床应用均证明CGRP具有明显拮抗血管收缩剂的作用，包括5－HT、去甲肾上腺素(NE)、胆囊收缩素(CCK)和内皮素(ET)等，使处于收缩状态的血管扩张。离体血管实验证实CGRP对各类不同的血管具有不同程度的浓度依赖性舒张作用。静脉注射CGRP可引起明显的平均动脉压下降，外周血管阻力减低，并伴有持续的心动过速，极大量可引起低血压。激活肾素一血管紧张素系统，CGRP的降压作用仍然持续，选择性阻断。肾上腺素能受体和组胺受体，对CGRP的扩血管作用无明显影响。给冠状动脉灌注CGRP后，其舒张作用比硝酸甘油、硝普钠强240倍，对去除内皮细胞的冠状动脉仍有扩张作用；CGRP对缺血的冠状动脉有舒张作用，并对高K去极化引起的Ca2内流有明显的抑制作用，从而降低细胞内Ca2浓度，导致血管平滑肌舒张。
1．4 CGRP保护内皮细胞及其机制 血管内皮细胞对维持血管生理功能有重要作用，内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的始动环节。研究表明，CGRP对血管内皮细胞具有保护作用，可以刺激血管内皮细胞增殖，促进血管内皮细胞生长并向受损血管壁迁移，促进血管修复。CGRP促进血管内皮细胞增殖，可能与增加细胞内Ca2，促进NO的合成，降低ET的水平有关，因此，CGRP能改善内皮细胞的功能，对防治动脉粥样硬化起积极作用。研究发现，CG3RP对缺氧再给氧的血管内皮细胞具有直接保护作用，其机制可能与CGRP抗脂质过氧化，减轻细胞内钙超载以及减少镁与酶的丢失有关。
2烧伤休克期的血浆CGRP水平变化及其对心血管系统的影响
2．1烧伤休克期的血浆CGRP水平变化 烧伤休克期血浆CGRP水平有其显著的变化特点。严重烧伤后血浆CGRP水平于伤后3 h降低，以后持续降低，12h降低最为明显，伤后48h仍低于正常。血浆NPY水平1h血浆NPY已高于正常值，持续至伤后12h为最高峰，以后逐渐下降，但到伤后48 h仍高于伤前，提示血浆CGRP含量降低和NPY含量增高在严重烧伤休克期中起至关重要作用。CGRP和NPY是由神经细胞分泌的、调节心血管功能的一对作用相反的神经肽，CGRP是体内已知最强的舒血管物质，而NPY则是目前体内最强的缩血管物质之一；在正常生理状态下，它们的分泌维持着动态平衡，从而维持心血管功能的稳定。方林森等还发现实验中，在动物严重烧伤后，血浆CGRP降低，NPY升高，两者比例失调，CGRP水平明显降低，不仅减弱了CGRP对心血管系统的正常保护作用，也减弱了对缩血管物质正常拮抗效应。NPY具有较强的缩血管作用，特别是外周血管收缩进一步加重局部的缺氧状态，对整个心脏表现为负性肌力作用，并呈剂量依赖性，即NPY含量越高，损害作用越大。CGRP与NPY动态关系失衡，其结果导致了外周血管的强烈收缩、扩张冠状动脉和保护心肌作用减弱，从而直接或间接参与了烧伤后心功能变化的病理生理过程。
2．2降钙素基因相关肽对严重烫伤大鼠心肌脂质过氧化的影响心肌肌钙蛋白T(cTnT)是一种存在于心肌纤维的收缩调节蛋白，在心肌细胞膜完整情况下，不能透过细胞膜；而当心肌细胞受到损伤，其完整性遭到破坏时，细胞质内游离cTnT迅速进入血液，在血中具有出现早、灵敏度高、特异性强、持续时间长等特点，在心肌损伤诊断上比心肌酶谱更具有重要意义。胡德林等在实验中发现，伤后1h，cTnT即升高，12 h达峰值，48h仍高于正常，说明严重烫伤休克期有明显心肌细胞损伤；同时，严重烫伤后心肌细胞丙二醛(MDA)升高、SOD下降，并与cTnT变化呈现高度的相关性，说明心肌细胞膜脂质过氧化参与了严重烫伤后心肌细胞的损伤过程。在液体复苏的同时，静脉应用CGRP后，血清cTnT变化明显小于单纯液体复苏组，且到48 h，cTnT已恢复至伤前水平，说明CGRP对严重烫伤后心肌损伤有保护作用。CGRP是1983年时从人及哺乳动物体内发现的一种神经肽，由37个氨基酸残基组成，是目前已知体内最强扩血管物质，同时具有直接的细胞保护作用。研究表明，CGRP与受体结合后，可以激活腺苷酸环化酶，促使细胞内cAMP水平升高，还可以促进前列环素的释放和细胞内外的Na／Ca2交换，使细胞内的Ca2浓度下降而防止细胞内钙超载，从而发挥着其生物学效应。本实验观察到，静脉应用CGRP可显著降低心肌细胞MDA和SOD的变化幅度，同时其对脂质过氧化的影响作用与心肌细胞的损伤程度呈高度相关性，说明CGRP抗脂质过氧化作用参与了保护心肌细胞的过程。张奇等曾在动物实验中也证明，外源性CGRP对缺氧缺血损害时脑保护作用是通过拮抗内皮素和抑制脂质过氧化物形成而发挥的。李中言等报道，CGRP能减少精氨酸加压素对血管平滑肌细胞脂质过氧化反应影响。裴建明等也报道，利用家兔结扎心脏冠状动脉造成缺血一再灌注损伤模型，CGRP能抑制其过强的脂质过氧化反应。本实验与上述研究结果均一致，至于CGRP抑制心肌等细胞脂质过氧化反应的具体机制仍不清楚，需要进一步深入研究。
2．3严重烧伤休克期CGRP、NPY变化与心肌损伤的关系 在既往研究中，也观察到严重烧伤后静脉血cTnT的变化与正常对照组相比，cTnT于伤后1h上升，12 h达峰值，48 h仍保持在高水平。CGRP与cTnT变化呈高度负相关，NPY与cT—nT变化呈高度正相关，说明血浆CGRP值的降低和NPY值的升高可能在严重烧伤导致心肌损害、心脏功能减退过程中起重要作用。黄跃生等研究显示烧伤早期心功能损害的程度明显高于血容量下降的程度，心肌受损将导致有效血容量进一步降低，加重全身器官的缺血、缺氧性损害，认为烧伤后早期心肌损害是严重烧伤缺血缺氧的启动因素之一，并提出了“休克心(cardiac shock)”概念。
2．4降钙素基因相关肽对严重烫伤大鼠心肌力学变化的影响心肌力学是研究心肌的张力、长度和收缩及延长速度等力学特性，并用这3个力学参数的相互关系来表达心肌舒缩性能。有实验结果表明，从心肌力学参数的变化，可以看出心肌本身舒缩功能下降是严重烫伤心功能减退的重要原因，它与血容量、回心血量、外周阻力等因素协同作用，共同增加了严重烫伤后休克防治的难度和严重烫伤后早期的死亡率。在液体复苏的同时，静脉应用CGRP，对心脏舒缩功能下降有明显的改善作用，从而有利于严重烫伤后血流动力学稳定和休克的防治。CGRP是迄今所知体内作用最强的扩血管物质，对调节血管、维持循环、稳定内环境起着重大作用。据临床研究显示：在心力衰竭、心绞痛时，CGRP发挥了有益的代偿性舒血管作用。CGRP不仅具有强大的舒血管作用，还具有直接的细胞保护作用，CGRP能减轻脂质过氧化损害，抗自由基损伤，抑制缺氧时细胞钙内流，降低细胞内钙的浓度，以及防止细胞钙超载。实验表明：外源性CGRP可防止缺血／再灌注、内皮素或氧自由基所致的心肌或内皮损伤。大量的动物实验证明，CGRP对心脏具有正性变力和变时作用，而且作用较去甲肾上腺素强，至于CGRP增加严重烫伤后心脏舒缩功能的确切机理仍需进一步深入研究。
3结语
CGRP在休克期对心肌和内皮均有保护作用，被认为是一种重要的内源性心肌保护物质。CGRP不仅是心脏缺血早期保护的重要物质，还参与了其他刺激(如热应激、小肠缺血、某些药物)诱导的延迟心脏保护作用。其中早期保护与促进CGRP的释放有关；晚期除了释放增加外，还涉及到CGRP表达的上调。离体和整体研究均表明，CGRP对正常心脏表现为正性变力和变时作用，对心肌缺血后心率的增快有显著的减慢作用，从而减低心肌耗氧量，对缺血心肌有较好的保护性；CGRP可扩张冠状动脉，增加冠状动脉的血流量，改善心肌局部循环；CGRP可通过抑制细胞膜的脂质过氧化，加强对自由基的清除作用，对缺血心肌产生保护效应。这些表明严重烧伤休克期CGRP的水平明显降低，不仅减弱了它对心血管系统的正常保护作用，也减弱了缩血管物质的拮抗效应。在外周收缩进一步加重局部缺氧的状态下，NPY对心脏表现为负性肌力作用，并呈剂量依赖性，NPY含量的变化可作为判断心力衰竭严重程度的指标。CGRP，NPY间的平衡失调将导致外周血管强烈收缩、扩张冠状动脉和保护心肌的作用减弱，从而直接或间接的参与了烧伤后的心脏功能变化的病理生理过程。
